당뇨병에 효과를 입증한 골다공증 약물 http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=256879&cont_cd=GT KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-06-23 골다공증 치료에 흔히 이용되는 약물이 당뇨병 마우스에서 인슐린 생산을 통제하는 세포를 증식시킬 수 있는 것으로 나타났다. 동 계열의 약물들에서도 동일한 효과가 기대되지만, 연구팀은 이미 미국 FDA의 허가를 받아서 판매되고 있는 데노수맵(denosumab)에 대해서 신속하게 임상시험을 실시하여 당뇨병 치료제로 적용될 수 있을 것으로 기대하고 있다. 이번 연구 결과는 ‘Cell Metabolism’ 최신호에 발표되었다. 음식을 섭취한 후에는 혈액 중의 당 농도가 증가한다. 여기에 반응하여 췌장의 베타 세포는 적당한 양의 인슐린을 분비한다. 그러나 인슐린의 생산이나 반응에 문제가 발생하여 혈당을 적절히 조절하지 못하는 질환이 당뇨병이다. 당뇨병은 여러 특징에 따라서 크게 1형과 2형으로 나누어지고 있다. 인슐린 의존성 당뇨병 또는 소아 당뇨병으로 불리는 1형 당뇨병은 면역계의 T 세포가 췌장의 인슐린 생산 베타 세포를 표적으로 삼아서 파괴하는 자가 면역 질환의 일종이다. 주로 T 세포로 구성된 면역계는 여러 세균 및 병원체에 대항하는 면역능을 유지하는데 필요하다. 그러나 1형 당뇨병이 발생하는 사람들의 경우, 정상인과 달리 자신의 베타세포를 파괴하는 자가항체를 생성시키는 T 세포가 활성화되어 있다. 이와 달리 2형 당뇨병은 생산되는 인슐린의 양이 부족하거나, 생산된 인슐린이 분해되거나, 인슐린이 작용하는 근육, 간 지방세포 등의 장기에서 저항성이 생기는 것이 주요 원인으로 알려져 있다. 특히 인체에서 인슐린에 대하여 저항성이 발생하면 베타세포는 인슐린을 더 많이 생산하여 이를 보충하려고 노력하지만 효과를 보지 못하는 악순환이 반복되게 된다. 현재 당뇨병 치료에 대한 1차 목표는 베타세포의 기능을 회복시키는 방법을 찾는 것이다. 그러나 성체 베타세포의 경우에는 분열이나 증식에 대한 저항성이 매우 크다고 한다. 이러한 난관을 극복하기 위하여 연구자들은 잘 알려진 뼈 관련 경로와 췌장의 베타 세포의 증식 사이의 연결고리를 찾게 되었다. 연구를 주도한 미국 뉴욕 마운트 시나이 의과대학 당뇨, 비만, 대사 연구소의 Rupangi Vasavada 박사는 “우리 연구에서는 마우스와 사람의 베타세포에서 모두 복제 및 증식을 저해하는 분자 브레이크를 발견했다. 여기서 FDA의 허가를 받은 골다공증 약물을 이용하면 이들 브레이크가 풀리고 빠르게 속도를 내도록 만들어서 설치류와 사람의 베타세포의 증식을 유도할 수 있었다”고 설명했다. Vasavada 박사와 논문의 제 1저자인 Nagesha Kondegowda를 포함하는 연구팀은 뇌하수체에서 생산되어서 여성들의 수유를 촉진시키는 유즙분비 호르몬(lactogenic hormones)의 효과를 연구해왔다고 한다. 유즙분비 호르몬은 췌장 베타세포의 생존과 증식을 향상시키는 것으로도 알려져 있다. 연구팀이 베타세포에서 유즙분비 호르몬의 조절을 받는 단백질들을 조사했을 때에 연구팀은 오스테오프로게린(Osteoprotegerin: OPG)이라 불리는 골형성에 관련된 단백질을 발견했다고 한다. 흥미롭게도 여러 의학 문헌들에서 OPG는 임신, 비만 등의 다양한 조건 하에서 베타세포의 증식을 촉진시키는 것으로 나타났다. 이러한 사실은 OPG가 베타세포의 증식에 직접적인 영향을 줄 수 있음을 가리키고 있다. OPG는 뼈의 전환, 수유 촉진 및 다른 여러 경로에 영향을 주는 Receptor Activator of NF-κB (RANK) Ligand (RANKL)에 결합하여 CREB와 GSK3 경로를 조절하는 것으로 나타났다. 연구팀은 이들 경로들이 베타세포의 증식을 억제하는 것도 확인했다. 이어서 연구팀은 항체 약물인 데노수맵을 이용하여 OPG에 영향을 주면 베타세포 증식을 촉진하는 반대 효과를 나타내는 것을 확인했다. Vasavada 박사는 “이번 결과는 골다공증 약물을 당뇨병 치료제로서 용도 변경이 가능함을 보여주고 있다”고 설명했다. 박사는 다음 단계의 연구에서는 데노수맵과 OPG가 베타세포의 성장과 기능을 어떻게 조절하는지를 규명할 계획이라고 한다. 또한 그녀는 당뇨병 환자들을 데노수맵과 다른 약물들로 치료해보는 임상 시험의 계획에도 흥미를 갖고 있다. 2013년에 폐경후 여성들을 대상으로 실시된 연구에서 데노수맵은 당 대사에 영향이 없는 것으로 나타났지만 이들 참여자들은 당뇨병 환자들이 아니었으므로 더 많은 연구가 필요하다고 한다. 그림설명: 베타세포의 증식 억제에 대한 OPG의 영향 및 이에 대한 데노수맵의 효과Journal Reference: Kondegowda et al. Osteoprotegerin and Denosumab Stimulate Human Beta Cell Proliferation through Inhibition of the Receptor Activator of NF-κB Ligand (RANKL) Pathway. Cell Metabolism, June 2015 DOI: 10.1016/j.cmet.2015.05.021 OPG.jpg  http://www.sciencedaily.com/releases/2015/06/150618134244.htm http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp