[바이오토픽] 미 NIH 자문위원회, 최초의 CRISPR 임상시험 승인 의학약학 양병찬 (2016-06-23 09:18) Edward A. Stadtmauer, MD 생명과학계를 사로잡고 있는 유전자편집 기술 CRISPR가 마침내 임상시험에 근접했다. 6월 21일, 미 국립보건원(NIH) 자문위원회는 'CRISPR?Cas9을 이용하여 (환자의 T세포를 이용한) 항암치료의 효능을 향상시키려 한다'는 제안을 승인했다. "암을 겨냥하는 세포치료법은 전망이 밝지만, 대다수의 암 환자들은 재발하기 쉽다는 게 문제다. 유전자편집을 이용하면, 항암치료의 효과를 향상시킬 수 있고, 암에 대한 취약성을 제거함과 동시에, 인체의 면역계를 강화할 수 있다"라고 이번 임상시험을 이끌 펜실베이니아 대학교의 에드워드 스태드마우어 박사(내과의사)는 말했다. 이번 임상시험은 규모가 작고, '암을 효과적으로 치료하는지'보다는 'CRISPR가 인간에게 안전한지'를 테스트하기 위해 설계되었다. 임상시험 자체의 예산은 아직 확보되지 않았고, 페이스북 사장을 역임한 션 파커가 지난 4월 조성한 면역요법재단이 2억 5,000만 달러를 지원하게 된다. 펜실베이니아 대학교는 유전자편집을 담당하며, 캘리포니아와 텍사스의 중심부에서 환자를 모집하고 치료할 예정이다. 임상시험을 담당한 연구진은 다양한 암에 걸린 환자 18명에게서 T세포를 채취하여, CRISPR를 이용하여 유전자를 세 차례 편집하게 된다. 첫 번째 편집에서는 T세포에 암세포를 탐지하는 단백질 유전자를 삽입하여, T세포로 하여금 암세포를 겨냥하게 한다. 두 번째 편집에서는 이 과정을 방해하는 NK세포 단백질을 제거하게 된다. 세 번째 편집은 방어적인데, T세포의 '신분증(T세포가 면역세포임을 확인할 수 있는 단백질)'을 코딩하는 단백질을 제거하여, 암세포로 하여금 T세포를 무력화시키지 못하게 한다. 이상의 3가지 편집을 마친 연구진은, 마지막으로 편집된 T세포를 환자에게 다시 주입하게 된다. 1. 남은 절차는? "작년에 CRISPR에 열광했던 사람들은 이번 임상시험을 기대하고 있었다. CRISPR는 유전체 조작을 쉽게 해줌으로써, 그런 임상시험이 신속히 진행될 수 있도록 도와준다"라고 MD 앤더슨 암센터의 면역학자이자, 이번 임상시험 승인을 담당한 NIH 산하 「재조합 DNA 연구 자문위원회(RAC: Recombinant DNA Research Advisory Committee)」의 구성원인 딘 앤터니 리 박사는 말했다. RAC는 미국에서 수행되는 「변형된 DNA가 포함된 임상시험」의 심사와 승인을 모두 담당한다. 그러나 RAC의 심사를 통과했다고 해서, 바로 임상시험에 들어갈 수 있는 건 아니다. 이제 스태드마우어 박사가 이끄는 연구진은 두 심사기관을 더 납득시켜야 한다. 하나는 미국 정부의 규제기관(US regulator)이고, 다른 하나는 펜실베이니아 대학교의 기관윤리심사위원회(IRB: institutional review board)다. 이번 임상시험에 과학자문을 제공하고 있는 펜실베이니아 대학교의 칼 준 박사(면역학)에 의하면, 올해 말에 임상시험이 시작될 수 있을 거라고 한다. 이번 임상시험 외에도, 다른 임상시험들도 줄줄이 대기하고 있는 것으로 알려져 있다. 예컨대, 에디타스 바이오테크놀로지스(Editas Biotechnologies: 매사추세츠 주 케임브리지 소재 바이오업체)는 "빠르면 2017년에, CRISPR를 이용하여 희귀한 실명질환(blindness)에 대한 임상시험을 실시할 예정"이라고 밝혔다. 그러나 RAC에 의하면, 에디타스 테크놀로지스의 연구진은 RAC와 아직 접촉을 시도하고 있지 않다고 한다. 2. CRISPR 말고, 다른 기법은? CRISPR가 많은 이들의 관심을 끄는 것은 사용하기가 쉬워서다. 그러나 유전자편집을 이용하여 질병을 치료하려던 임상시험은 이번이 처음이 아니다. 2014년 준 박사는 또 다른 유전자편집기술인 ZFN(zinc-finger nuclease)을 이용한 임상시험을 주도한 바 있다. 준 박사가 이끄는 연구진은 12명의 HIV 환자에게서 혈액을 채취하여 특정 유전자를 제거했다. (이 유전자는 T세포 표면의 단백질을 코딩하는데, 이 단백질은 바이러스의 표적이 된다.) 연구진은 자신들의 방법이 T세포의 감염을 예방할 수 있을 거라 기대했는데, 결과는 고무적이었다. 그리하여, 그들이 사용했던 방법은 현재 다른 질병 치료를 위한 임상시험에 사용되고 있다. 그리고 지난주, 영국 런던에 있는 한 소아병원(Great Ormond Street Hospital for Children)의 연구진은 10명의 어린이를 대상으로, TALEN을 이용한 치료방법의 안전성 연구를 시작했다. 그들은 환자 자신의 세포 대신 기증자의 T세포를 이용한다. 연구진은 먼저 기증자의 T세포에서 특정 유전자를 제거하여, 환자의 신체가 그것을 거부하지 못하도록 한다. 그런 다음 기증자의 T세포에서 유전자를 편집하여, 환자의 암세포를 공격하는 한편 다른 세포를 항암제의 공격으로부터 보호하게 한다. "CRISPR는 ZFN이나 TALEN보다 사용하기가 쉬우며, 한꺼번에 여러 개의 유전자들을 편집할 수 있다. 그러나 연구진의 주요 과제는 CRISPR의 오발사고(off-target) 문제를 극복하는 것이다. '오발사고'란 CRISPR가 유전체에서 의도하지 않은 부분을 절단하거나 변형하는 것을 말한다. 또한 아무리 신중을 기하더라도, 환자의 면역계가 편집된 T세포를 공격할 가능성은 여전히 존재한다"라고 준 박사는 말했다. 3. 자라 보고 놀란 가슴, 솥뚜껑 보고 놀란다. RAC에서 회의가 진행되는 동안, 한 위원이 제기한 가장 큰 우려는 '이해관계 상충' 문제였다. "여러 가지 문제점이 있지만, 그중 하나는 준 박사가 노바티스와 제휴관계를 맺고 있다는 것이다. 그런데 노바티스는 T세포 기술에 대한 특허권을 보유하고 있으므로, 이번 임상시험이 성공할 경우 노바티스가 이익을 챙기려고 덤벼들 공산이 크다"고 그는 말했다. 준 박사는 이 문제에 대해 자세히 언급하는 것을 거부했지만, 그런 문제가 발생하는 것을 미연에 방지하기 위해 펜실베이니아 대학교가 적절한 조치를 취할 것이라고만 말했다. 예를 들면, 준 박사가 환자를 선정하는 과정에 관여하지 않도록 하는 방안 등이 있다고 한다. 또한 많은 RAC 위원들은 "펜실베이니아 대학교 당국이 환자를 모집하는 일에 일절 관여하지 않는 게 좋겠다"는 의견을 제시했지만, 최종 승인조건에는 반영되지 않았다. RAC 위원들은 이번 연구에 대해 극도로 신중한 태도를 취하고 있다. "펜실베이니아 대학교는 과거에 많은 갈등을 겪었으며, 그로 인해 문제가 발생한 전례가 있다"라고 노스웨스턴 대학교의 로리 졸로스 박사(생명윤리)는 말했다. 그는 제시 겔싱어라는 소년의 문제를 거론했다. 겔싱어는 1999년 펜실베이니아 대학교의 연구진이 수행한 유전자요법 임상시험에 참가했다가, 18세의 나이로 사망한 적이 있다. 그밖에도 이번 연구에 대한 조사를 통해 도마에 오른 문제 중에는, "유전자요법이 동물에게 미치는 악영향에 대한 데이터가 보고되지 않았다"는 문제가 있었다. 심지어 "조사에 참여한 사람들 중에 이번 연구결과에 금전적 이해관계가 있는 사람이 있다"는 문제도 제기되었다. "젤싱어 사건은 유전자요법을 수십 년 후퇴시킨 것으로 간주되어 왔다. 인간을 대상으로 처음 실시되는 임상시험에 대해서는 아무리 신중을 기해도 결코 지나치지 않다"라고 졸로스 박사는 말했다. 이처럼, 이번 임상시험에는 걸려 있는 문제가 매우 많다. 그러나 스탠퍼드 대학교의 생명윤리학자로 RAC의 위원이기도 한 밀드레드 초  박사는 이렇게 말했다. "동물실험을 통해 새로운 치료법의 안전성을 테스트하는 데는 한계가 있다. 우리는 종종 연구자들에게 힘을 실어 줘, 도약하게 할 필요가 있다." ※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/first-crispr-clinical-trial-gets-green-light-from-us-panel-1.20137