조절 T 세포를 제거하는 Ipilimumab          KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-05-08 면역 억제 수용체를 목표로 하는 면역 조절 단일 항체를 사용하여 면역 반응을 향상시키는 것은 암 치료에서 뛰어난 효능을 보이고 있다. 임상적 효능은 CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte?associated antigen 4) 나 PD-1/PD-L1 같은 억제 면역 체크포인트를 차단하는 항체를 통해 증명되었다. 인간 CTLA-4 에 특정한 단일 항체인 ipilimumab을 사용한 항체는 전이성 흑색종 환자들에서 지속적인 임상적 효능을 보였다. 그러나 그 작용 기작은 부분적으로만 이해되고 있다. 스위스 로잔대학 병원(University Hospital of Lausanne)의 대니얼 스파이저 (Daniel E. Speiser) 교수 연구팀은 ipilimumab으로 치료 받은 29명의 진행된 피부 흑색종 환자들의 시료를 분석한 결과를 발표했다. 연구팀은 ipilimumab에 반응하는 15명의 환자와 반응하지 않은 14명의 말초 혈액 단핵 세포 (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)와 전이된 흑색종 종양을 유동세포 분석기 (flow cytometry), ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 에세이와 면역 조직화학법(immunohistochemistry)을 이용하여 분석했다. PBMC와 종양 샘플들은 ipilimumab으로 치료되기 24시간 전과 치료 4주 후에 분리되었다. 이번 연구는 ipilimumab이 ADCC를 통해 FcγRIIIA 를 발현하는 비전형적인 단핵구가 조절 T 세포 (regulatory T cells (Tregs)를 용해시키는 결과를 보고하고 있다. 반대로 전형적인 CD14++CD16? 단핵구는 그러지 못했다. 또한 연구팀은 ipilimumab에 반응하는 환자들은 반응하지 않은 환자들에 비해 치료 전 혈액에서 비전형적인 단핵구의 빈도가 현저히 높은 현상을 관찰해 냈다. 종양 미세환경에서 반응자들은 치료 전 높은 CD68+/CD163+ 대식 세포를 갖고 있었고 치료 후 감소된 Treg의 침투를 나타냈다. 종합해 볼 때 이번 결과는 항-CTLA-4 치료가 생체 내에서 Tregs를 목표화할 수 있음을 보여주고 있다. 면역 체크포인트 차단제의 임상적인 혜택은 현대 종양학의 가장 현저한 발전들 중 하나이다. 그 이유는 이 면역 약물들은 다양한 종양들에서 임상적 반응들이 증명되었기 때문이다. 발전된 흑색종 환자들을 대상으로 한 인간화된 항- CTLA-4 IgG1 단일항체 ipilimumab (Yervoy; previously MDX-010; Medarex/Bristol Myers-Squibb)의 2가지 임상 III 상 시도는 현저히 증가된 환자들의 생존을 보고했고 미국 식약청으로부터 허가를 받았다. Ipilimumab 은 숙주의 항종양 면역을 향상시킴으로써 암 치료의 새로운 분야를 대변하고 있다. 그러나 CTLA-4 의 면역 체크포인트 차단제의 임상적인 혜택은 치료된 환자들의 10~15%로 제한되어 있고 그 작용 기작은 완전히 이해되지 않고 있다. 또한 신뢰할 만한 임상적 효능을 예측할 수 있는 바이오마커가 현재 없는 실정이다. CTLA-4는 억제 림프구 수용체의 종류이지만 작용 T 세포들에 대한 억제적 신호만을 전달하는 것으로 보이지 않는다. 대신 CTLA-4는 Treg 세포와 항원제시 세포의 핵심적인 작용을 조절할 수 있다. 또한 최근에 생쥐를 이용한 연구는 CTLA-4 차단을 통한 항종양 활동이 종양 미세환경에서 FcγRIV를 발현하는 대식세포들에 의해 종양으로 침투한 Tregs 가 제거될 수 있음을 보고했다. 연구팀은 유사한 기작이 ipilimumab에 반응하는 흑색종 환자들에서 유도될 수 있을 것으로 가정했다. 이러한 가정을 테스트하기 위해 연구팀은 ipilimumab에 반응하는 15명의 환자와 반응하지 않은 14명의 환자들의 혈액과 종양을 분석하여 그 결과를 발표했다.(그림 설명) 흑색종 환자들의 혈액에서 발견되는 서로 다른 3 가지 단핵구의 형태를 보여주고 있음. Ipilimumab.jpg http://www.pnas.org/content/early/2015/04/22/1417320112.short http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=256163&cont_cd=GT