[바이오토픽] 유전자와 질병간의 관련성을 재고(再考)하라 의학약학 양병찬 (2016-10-17 09:27) ExAC(Exome Aggregation Consortium)의 데이터에 의하면, 지금껏 유해한 것으로 간주되었던 돌연변이 중 상당수는 양성(benign)인 것으로 보인다. ? Nature 화면 캡처 엑솜(인간의 유전체 중에서 단백질을 코딩하는 부분)의 변이에 대한 사상 최대의 카탈로그인 엑솜집대성컨소시엄(ExAC: Exome Aggregation Consortium)에서 발견된 주요사항 중 하나는, 지금껏 유해한 것으로 분류되었던 돌연변이 중 상당수가 양성(benign)이라는 것이다(참고 1). 지난 8월 16일자로 《Nature》에 기고한 논문에서, 저자들은 "현재 인간의 유전체에는 평균 54개의 병원성(으로 간주되는) 돌연변이가 도사리고 있는 것으로 알려져 있지만, 그중 약 41개는 인간집단에서 흔히 발견되고 있어서, 심각한 질병을 초래할 가능성이 낮다"고 밝혔다. 이 논문은 그런 돌연변이를 갖고 있는 사람 중 일부에게 유전적 사형선고(equivalent of genetic death sentences)를 철회한 것이나 다름없어, 학계에 큰 파장을 일으키고 있다(참고 2). 【참고】 치명적 돌연변이의 본질(진상)프리온병은 프리온 단백질이 잘못 접혀 일어나는 희귀한 신경퇴행장애다. 현재 PRNP 유전자에 발생한 돌연변이 중 약 63개가 프리온병과 관련된 것으로 간주되고 있다. 그러나 지금까지 특정 돌연변이가 질병을 초래할 가능성(침투도: penetrance)를 추정하기는 어려웠다. 그런데 ExAC(Exome Aggregation Consortium)의 데이터를 이용하면, 유전자의 침투도를 추정하는 데 도움이 된다. 1. 기존의 방법 16,025명의 프리온병 환자들의 유전자 염기서열을 분석한 결과, PRNP에 일어난 돌연변이 중 일부가 매우 흔한 것으로 나타났다(D178N: 209명, V210I: 247명, M232R: 63명). 그리하여 과학자들은 일반적으로 완전침투도(complete penetrance)를 가정해 왔다. 즉 이 돌연변이 중 하나를 갖고 있다면, 당신은 프리온병에 걸릴 거라는 이야기다. 2. ExAC를 이용한 방법 ① 모든 프리온병은 매년 100만 명당 2명꼴로 발생한다. ② ExAC에는 60,706명의 엑솜 염기서열이 포함되어 있다. ③ 유병률을 감안할 때, PRNP의 돌연변이를 가진 사람은 1.7명으로 추정된다. ④ 그런데 실제로 돌연변이를 가진 사람은, 무려 52명으로 나타났다. - M232R을 가진 사람은 10명인데, 이는 M232R이 프리온병을 유발하지 않거나, 발병위험을 미미하게 증가시킨다는 것을 의미한다: ~0.1% 침투도 - V210I를 가진 사람은 2명인데, 이는 V210I가 발병위험을 약간 증가시킨다는 것을 의미한다: ~8% 침투도 - D178N을 가진 사람은 한 명도 없는데, 이는 인과관계가 높다는 것을 의미한다: ~100% 침투도 ⑤ 따라서 기존의 침투도 추정치는 ExAC 데이터와베이스의 비교검토를 통해 수정되어야 한다. 이번 논문은 과학자들에게 두 가지 도전을 제기한다. (1) 현재 병원성이 있는 것으로 분류되어 있는 돌연변이들을 어떻게 재분류할 것인가? (2) 질병의 유전적 원인을 발견하는 것을 목표로 하고 있는 미래의 연구들이 좀 더 까다로운 기준을 적용하려면 어떻게 해야 할 것인가?(참고 3) '어떤 돌연변이가 실제로 질병과 관련되어 있는지' 밝혀내는 것은 길고 험난한 여정이다. 예컨대 미 국립 인간유전체연구소(US National Human Genome Research Institute)의 레슬리 비세커 박사(유전학자, 의사)는 신부전증(kidney failure)과 관련된 돌연변이를 갖고 있는 환자를 진단해본 결과, "ExAC에서 너무 흔한 돌연변이여서, 현실적으로 희귀한 신장병을 초래할 가능성이 없다"는 사실을 발견했다. 그래서 비세커 박사는 자신이 수행했던 ClinSeq(참고 4)라는 연구에서 유전자검사를 받았던 참가자 950명의 유전체 염기서열을 체크해 봤다. 그랬더니 동일한 돌연변이를 가진 사람들 중 다섯 명이 신장병의 병력이 없는 것으로 밝혀졌는데, 이는 그 돌연변이가 실제로 신장병을 일으키지 않을 수 있음을 시사한다. 그는 한걸음 더 나아가, 그 돌연변이를 가진 ClinSeq 참가자 다섯 명과 다시 접촉하면서, "후속연구에 참가하여, 다양한 검사(예: 24시간에 걸친 여러 번의 소변검사)를 통해 신장기능이 정상인지 확인해보라"고 권유하고 있다. 돌연변이와 질병 간의 관련성을 재평가하려면, 유전적 정보와 임상적 정보가 모두 자세히 밝혀진 그룹에게 접근해야 하지만, 그런 그룹은 매우 드물다. 게다가 그런 작업은 시간과 비용이 많이 들며, 설상가상으로 병원성 돌연변이로 의심되는 돌연변이의 수가 너무 많아 시간과 비용이 천문학적으로 불어나고 있다. 따라서 연구자들은 대규모 연구결과가 나오기를 학수고대하고 있다. 그러한 연구는 필수적이다. 왜냐하면 유전학자들은 임상의들로부터 하루가 멀다 하고 "환자의 유전체에서 발견된 돌연변이가 환자에게 해(害)를 끼칠 수 있는지 판단해 달라"는 요청을 받고 있기 때문이다. 비세커 박사의 바람은 "현재 계획되어 있거나, 진행되고 있는 프로젝트들이 '돌연변이와 질병 간의 관련성'을 재평가하는 데 도움이 되었으면 좋겠다"는 것이다. 사람들의 유전체를 상세한 건강기록과 연결하는 것을 목표로 추진되고 있는 대규모 프로젝트로는 (100만 명 이상의 미국인들을 대상으로 한) 미국 대통령의 정밀의학이니셔티브(Precision Medicine Initiative)와 영국의 10만 지놈 프로젝트(100,000 Genomes Project)가 있다. 돌연변이의 병원성을 재고해야 한다는 요구가 빗발치고 있는 현재의 분위기를 감안할 때, '질병을 초래할 가능성이 높은 돌연변이'를 사냥하는 연구자들은 신중을 기해야 할 것으로 보인다. '특정 돌연변이가 유해하다'는 결론을 내리기 전에 충분한 정보를 확보해야 하지만, 많은 연구자들은 지금껏 그러지 않았던 것이 현실이다. 질병의 유전적 원인을 밝혀내려는 초기연구들은 특정 가계(특정 질병이 대대로 재발되는 가계)을 대상으로 시작되었다. 연구자들은 그러한 가계를 방대하게 분석하여, 특정 돌연변이가 질병을 초래한다는 강력한 증거를 찾아냈다. 그러나 최근 들어 연구자들은 전략을 수정했다. 예컨대, 그들은 질병을 앓는 사람들(A군)과 그렇지 않은 사람들(B군)을 비교검토하여, A군에게 흔한 돌연변이를 확인함으로서 병원성의 증거를 찾아내고 있다. 그런데 '많은 돌연변이들은 비교적 드물게 나타난다'는 사실이 밝혀짐에 따라, 충분히 많은 사람들을 확보하지 않을 경우 '특정한 돌연변이는 질병을 앓는 사람들에게서만 발견된다'는 잘못된 결론을 내릴 공산이 커지고 있다. 진실을 말하자면, 그들은 '다른 사람들에게서 나타난 돌연변이'를 제대로 확인하지 않은 것이다. 이런 식으로 내린 결정은 실전(實戰)에서 혼란을 야기할 수 있다. 따라서 연구자들은 연구방법을 바꿔야 한다. 즉, '어떤 돌연변이가 질병과 관련되어 있다'는 의심이 들면, 그 돌연변이가 ExAC 등의 데이터베이스에서 얼마나 흔하게 나타나는지를 확인해야 한다. 이보다 더 좋은 방법은, 특정 돌연변이의 병원성을 선포하기 전에, 그 돌연변이가 질병의 발병과정에서 기능적 역할을 수행한다는 증거를 확보하는 것이다. 이제 그런 방법을 강구할 때다. ※ 참고문헌1. M. Lek et al. Nature 536, 285?291 (2016); http://www.nature.com/nature/journal/v536/n7616/full/nature19057.html2. http://www.nature.com/news/a-radical-revision-of-human-genetics-1.207793. http://www.nature.com/news/exac-project-pins-down-rare-gene-variants-1.204254. K. L. Lewis et al. PLoS ONE 10, e0132690 (2015); http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0132690 ※ 출처: Nature 538, 140 (13 October 2016) doi:10.1038/538140a (http://www.nature.com/news/rethink-the-links-between-genes-and-disease-1.20771)http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=276704