[바이오토픽] 약력학 데이터가 없는 임상시험 = 눈 감고 운전하기 의학약학 양병찬 (2016-12-23 09:20) ? www.eupati.eu 올해 초, 임상시험 도중에 한 명의 참가자가 사망하고 네 명은 장기적인 신경증상을 앓는 것으로 밝혀져, 부랴부랴 중단된 사건이 있었다. 그런데 나중에 살펴본 결과, 임상시험을 수행한 연구진이 고용량 투여 여부를 결정하기 전에 특정 데이터를 사용하지 않은 것으로 드러나, '형편없는 임상시험'의 한복판에 있었던 제약사에 대한 비판이 거세지고 있다. 12월 15일 영국 런던에서 열린 한 회의에서, 포르투갈의 제약사 비알(Bial)의 과학자가 BIA 10-2474라는 신약의 임상시험 과정에 대해 설명하는 동안, "비알은 약물의 용량증가를 결정할 때 저용량 약물의 약력학(PD: pharmacodynamic) 데이터를 사용하지 않았다"는 사실이 새로 밝혀졌다. "이번 회의에서 밝혀진 사실은 매우 충격적이다"라고 이번 회의를 개최했던 영국약리학회(BPS: British Pharmacological Society)의 데이비드 웹 회장은 말했다. 문제의 임상시험은 올해 1월 프랑스 렌(Rennes)에서 실시되었는데, 심각한 문제가 발생하여 도중에 중단된 바 있다(참고 1). 안전성 평가 이번 BPS 회의의 발표자는, 비알에서 부작용모니터링(PV: pharmacovigilance)과 약물안전성을 담당하는 엘레나 가마라는 과학자였다. 한 질문자가 "비알이 용량증가(dose-escalation)를 결정하는 과정에서 PD 데이터를 사용하지 않은 이유가 뭐죠?"라고 묻자, 그녀는 이렇게 대답했다. "우리는 신약의 용량을 증가시키기 전에, 안전성평가 및 약동학(PK: pharmacokinetic) 데이터를 평가했습니다. 그러나 우리는 용량증가 여부를 판단하는 데 필요한 약력학 데이터를 보유하고 있지 않았습니다." 참고로, PK 데이터란 '약물이 체내에서 흡수(absorption)·분포(distribution)·대사(metabolization)·배설(excretion)되는 과정', 즉 ADME에 대한 데이터를 의미한다. 그런데 비알은 PD 데이터를 사용할 법적(法的) 의무가 없었다. 따라서 프랑스에서 약물 및 건강제품의 안전성을 담당하는 ANSM(National Agency for the Safety of Medicines and Health Products)은 비알이 제출한 임상시험 프로토콜을 승인했다. 그러나 약리학 및 임상시험설계 전문가들은 '비알이 PD 데이터를 사용했어야 한다'고 주장하고 있다. "PD 데이터는 눈(目)이나 마찬가지다. 따라서 PD 데이터가 없이 임상시험을 진행하는 것은 눈 감고 운전하기(driving blind)와 똑같다. 눈 감고 운전하면 사고를 피할 수 없다. 나는 비알이 태만했다고 생각한다"라고 웹은 말했다. ANSM에 과학자문을 제공했던 캐더린 힐 박사(생물통계학)도 비알이 PD 데이터를 사용하지 않았다는 이야기를 듣고 경악하며 이렇게 말했다. "도저히 믿을 수 없다. 눈 감고 운전하는 운전자의 모습이 눈 앞에 선하다." "모든 임상시험들이 그러는 것은 아니지만, PD 데이터를 사용하는 것은 최선의 관행(best practice)이다"라고 영국 리버풀 대학교의 무니르 피르모하메드 박사(분자 및 임상약리학)는 말했다. 최초의 임상시험 비알의 임상시험은 인간을 대상으로 BIA 10-2474를 테스트한 최초의 시험으로, (마우스, 개, 원숭이, 랫트를 대상으로 테스트된) 약물이 인간에게 안전한지를 확인하기 위해 설계되었다. BIA 10-2474는 FAAH(fatty acid amide hydrolase)라는 효소에 결합함으로써, FAAH와 결합하는 것은 (암 환자 등의) 만성통증은 물론 불안증과 (파킨슨병과 관련된) 운동장애를 치료하는 데 효과적인 것으로 생각되었다.  그런데 BIA 10-2474는 선택성(selectivity)이 비교적 낮아, 원하는 표적부위 외에 다른 부위에도 영향을 미칠 수 있다는 게 문제였다. 따라서 뇌 안의 FAAH가 약물로 포화되면, 다른 효소에 결합함으로써 뜻하지 않은 표적외효과(off-target effect)를 초래할 수 있었다. 이번 BPS 회의에서, 비평가들은 "비알은 PD 데이터를 갖고 있지 않아, FAAH가 이미 포화되어 있음을 깨닫지 못했을 것이다. 그런 상황에서 용량을 늘리는 것은 위험했다"라고 주장했다. 그러나 비알은 이런 주장을 일축했다. "지금껏 발표된 임상시험에 대한 공식 보고서들 중 확실한 것은 하나도 없으며, 많은 사람들은 이번 사건이 예측불가능했다고 생각하고 있다. 그리고 전임상시험(pre-trial)에서도 그러한 비극적 결과를 예측할 수 없었다"라고 비알의 대변인은 항변했다. 임상시험에서 비극적인 사태가 발생한 후, 프랑스의 보건당국과 유럽의약청에서는 「최초의 임상시험 지침(guidance on first-in-human clinical trials)」을 개정했다. 한편 ANSM은 별도의 보고서를 통해, "향후 임상시험을 개선하기 위한 6가지 권고사항"을 제시했다. 기억력 상실 이번 발표에서 가마는 "임상시험에서 고용량을 투여받고 사망하지 않았지만 질병에 걸린 4명의 참가자들"에 대해 새로운 데이터를 공개했다. 그 내용인즉, 그들이 기억력상실, 두통, 운동장애, 떨림 등의 신경증상에서 아직 회복되지 않았다는 것이다. 그리고 그녀는 저용량을 투여받은 다른 참가자들에게서 나타난 신경학적 부작용 사례 10건을 추가로 공개했는데, 그중에는 경미하고 일시적인 어지럼증, 흐린시력(blurred vision) 등이 포함되어 있다. 임상시험에서 심각한 부작용을 경험한 참가자들의 건강상태가 장기적으로 어떤지는 아직 확실하지 않다. 그러나 그들이 지금까지 신경증상을 경험한다는 것은 '약물에 대한 치명적 반응이 일과성(一過性)이 아님'을 의미한다. "그들은 건강하지 않다. 몸의 어떤 부분이 아직도 손상되어 있는 것 같다"라고 웹은 말했다. 이번 사건이 일어난 후, 비알은 과학계로부터 "임상시험과 전임상시험에 대한 데이터를 모두 공개하라"는 압력에 시달리고 있다(참고 2). 이번 BPS 회의에서 공개된 내용은 그 일부라고 할 수 있지만, 투명성을 요구하는 목소리는 아직도 높다. "차제에 모든 데이터를 공개하게 하고, 난상토론을 해야 하는 것 아닌가?"라고 《British Journal of Clinical Pharmacology》의 편집장을 맡고 있는 네덜란드 라이덴 대학교의 아담 코헌 박사(임상약학)는 말했다. "특히, 비알은 임상실험 약물의 개요서(IB: investigator’s brochure), 전임상시험의 자료 일체, 완전한 임상시험 데이터를 공개해야 한다"라고 그는 덧붙였다. "치명적 임상시험이 끝난 후 11개월이 지나도록 데이터를 공개하지 않는 이유가 뭐냐?"는 웹과 코헌 박사의 추궁에 대해, 가마는 "우리는 과학계에 데이터를 공개할 하등의 이유가 없다"며 거절했다. ※ 참고문헌1. http://www.nature.com/news/scientists-in-the-dark-after-french-clinical-trial-proves-fatal-1.191892. http://www.nature.com/news/researchers-question-design-of-fatal-french-clinical-trial-1.19221 ※ 출처: Nature http://www.nature.com/news/fatal-french-clinical-trial-failed-to-check-data-before-raising-drug-dose-1.21190    2              http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=278793