[바이오토픽] iPS 세포요법의 첫 번째 임상시험 총평: 안전, 그러나 효과는 아직... 의학약학 양병찬 (2017-03-21 09:29) Transplantation of retinal cells. A cell sheet is inserted underneath the retina, where retinal pigment epithelial cells and photoreceptor cells are present (in between the retina and the pigment epithelial cells). / © http://japanest-nippon.com 세계 최초로 ‘iPS 세포를 이용한 임상시험’을 실시했던 일본 교토 대학교의 연구진은 "최초의 임상시험 결과 유도만능줄기세포(iPS cell)는 안전한 것으로 밝혀졌지만, 효과가 있는지는 불분명하다"고 공식적으로 발표했다. 일본의 연구팀은 지난주 《The New England Journal of Medicine(NEJM)》에 기고한 논문에서(참고 1), "iPS 세포를 이용하여 노인황반변성(AMD: age-related macular degeneration)으로 손상된 눈조직을 대체한 결과, 환자의 시력이 개선되지는 않았지만 질병의 진행이 중단된 것으로 나타났다"고 밝혔다. 연구팀은 학술회의에서 여러 차례 이를 설명했지만 상세한 내용을 논문으로 발표한 것은 이번이 처음이어서, (iPS 세포를 이용하여 병든 기관이나 손상된 기관을 치료하려고 준비하고 있는) 다른 연구자들을 고무시키는 이정표가 될 것으로 보인다. "iPS 세포를 이용한 치료가 처음 성공했다는 것은 중요한 의미가 있다"라고 호주 허드슨 의학연구소의 앨런 트라운슨 박사(줄기세포학)는 논평했다. 그러나 iPS 세포요법의 큰 그림은 혼란스럽다. 왜냐하면 연구자들은 '각 환자의 조직에서 줄기세포를 주문제작한다'는 최초의 계획에서 후퇴한 적이 있기 때문이다. "그 전략은 '환자의 면역계가 새로운 세포를 수용(受容)한다'는 사실을 확인한 것 같지만, 너무 느린 데다 비용도 많이 든다"라고 이번 논문의 공동저자인 교토 대학교의 야마나카 신야 박사는 말했다. 야마나카 박사는 iPS 세포를 처음 발견한 인물로, 다른 연구자들과 함께 (공여자들의 세포로 만든) iPS 세포은행 설립을 추진하고 있다(참고 2). "저장된 iPS 세포를 이용하면, 속도와 가성비(價性比)를 훨씬 더 높일 수 있다"고 그는 말했다. "그러나 속도와 비용의 문제를 감안하더라도, iPS 세포를 이용한 임상연구는 당초 내가 기대했던 것보다 훨씬 더 빨리 진행되고 있다"라고 야마나카 박사는 말했다. 그도 그럴 것이, 야마나카 박사가 획기적인 iPS 세포를 발견한 건 불과 10년 전이기 때문이다. 이번에 《NEJM》에 발표된 연구를 처음 시작한 사람은 리켄(RIKEN) 산하 발생생물학센터의 타카하시 마사요 박사였다. 안과학자인 타카하시 박사는 AMD의 폐해를 잘 알고 있었다. AMD는 망막의 중심부에 있는 황반(macula)을 점진적으로 손상시키는 질병으로, 노년의 실명을 초래하는 첫 번째 요인으로 손꼽히고 있다. 배아줄기세포에서 IPS 세포로 타카하시 박사가 AMD 치료방법을 연구하기 시작한 것은 2000년이었다. 그 당시에는 인체의 조직으로 분화할 수 있는 세포가 배아줄기세포(ES cell) 하나밖에 없었지만, ES 세포는 환자의 체내에서 면역반응을 일으킬 수 있다는 게 문제였다. 그러나 야마나카 박사가 '성숙한 체세포를 ES 세포 유사상태(ES cell–like state)로 전환시킬 수 있다'고 발표하자, 타카하시는 재빨리 'iPS 세포를 이용한 치료법'으로 방향을 틀었다. 마침내 2014년 9월, 타카하시가 이끄는 연구팀은 77세의 말기 AMD 환자(女)를 대상으로 첫 번째 임상시험을 시작했다(참고 3). 연구팀은 환자의 피부세포에서 샘플을 채취하여 iPS 세포를 만든 다음, 그것을 (AMD로 인해 파괴된) 망막세포로 분화시켰다. 마지막으로, 한 외과의사가 작은 망막세포 시트를 환자의 오른쪽 눈에 이식했다. 그러나 두 번째 환자를 대상으로 한 임상시험은 취소되었는데, 그 이유는 'iPS 세포를 처리하는 과정에서 작은 돌연변이들이 많이 발생했는데, 이것이 통제할 수 없는 증식(암)을 초래할 수도 있다'는 우려 때문이었다(참고 4). "그런 변화들이 암을 직접적으로 유도하는 것은 아니지만, 우리는 안전성을 최우선적으로 고려하고 싶었다"라고 야마나카 박사는 설명했다. 그리고 타카하시는 이렇게 덧붙였다. "AMD 약물로 인해 환자의 증상이 안정화되었기 때문에, 환자를 굳이 수술의 위험에 노출시킬 필요가 없었다. 수술을 했다가는, 만에 하나 출혈이나 망막손상 등을 초래할 수도 있었기 때문이다." 1차 임상시험 성공 그러나 이식수술이 끝난 직후, 첫 번째 환자는 시력이 밝아졌다고 보고했다. "iPS 세포(에서 분화된 망막세포)를 이용한 이식수술이 AMD의 악화를 중단시켰다. 환자는 왼쪽 눈에 안약을 넣고 있었지만, 오른쪽 눈에는 안약을 넣지 않아도 될 정도였다. 또한 2016년 12월 현재 망막세포 이식에 대한 거부반응의 징후는 전혀 발견되지 않았다"라고 타카하시는 말했다. "이번 결과를 통해 'iPS 세포를 기반으로 한 치료가 실행가능하다'는 원칙이 증명되었다"라고 미 국립보건원(NIH) 산하 국립 눈연구소의 카필 바티 박사(분자세포생물학)는 말했다. 바티 박사도 AMD를 치료하기 위해 iPS 세포를 만들고 있다. "이번 연구를 통해 경험이 축적되었으니, 우리 팀은 초기 AMD 환자의 시력을 보존하는 데 도전할 생각이다"라고 타카하시는 말했다. 2차 임상시험: iPS 세포은행 이용 타카하시는 지난 달, 다섯 명의 말기 AMD 환자를 대상으로 한 임상시험을 승인받았다. 그러나 이번에는 환자에게서 유래하는 iPS 세포 대신, iPS 세포은행에서 기증받은 (한 공여자에서 유래하는) iPS 세포를 사용할 계획이다. "iPS 세포를 만드는 데는 시간이 필요하며, 안전성을 평가하는 데도 시간이 많이 걸린다. 게다가 첫 번째 임상시험에서 iPS 세포를 만들고 테스트하는 데만, 자그마치 90만 달러가 들었다"라고 야마나카 박사는 말했다. 그러나 공여자의 세포를 이용하는 데도 문제점은 있다. 그럴 경우 면역적합성(immune compatibility)을 평가하기가 더욱 어려워질 것이기 때문이다. 하지만 야마나카 박사에 의하면, "HLA(human leukocyte antigen)를 기반으로 하여, 공여자의 iPS 세포가 환자에게 적합한지 여부를 평가할 수 있다"고 한다(참고 5). "HLA가 일치하는 세포를 이용하면 면역거부반응이 줄어들 것이므로, 면역억제제 용량을 줄일 수 있다. 게다가 눈은 '면역특권이 있는 기관'이므로, 면역억제제가 전혀 필요없을 것이다"라고 타카하시는 말했다. 야마나카 박사가 이끄는 교토 대학교 부설 「iPS 세포 연구 및 응용센터」는 iPS 은행 설립을 추진해 왔는데, 그에 의하면 "75개의 iPS 세포만 있으면, HLA를 이용한 적합성 판정을 통해 80%의 일본인들을 커버할 수 있다"고 한다. 캘리포니아 재생의학연구소(줄기세포 기금모집 기관)의 소장을 역임한 바 있는 트라운슨 박사에 의하면, 은행에 보관된 iPS 세포는 몇 가지 이점이 있다고 한다. 예컨대, 나이든 환자의 체세포에는 돌연변이가 존재할 수 있지만, 은행에 보관된 iPS 세포는 건강한 사람에게서 유래하는 만큼 안전하기 때문이다. 애리조나 대학교의 조던 랭카스터 박사(생리학)에 의하면, 은행에 보관된 iPS 세포의 가장 큰 장점은 속도라고 한다. 그는 iPS 세포에서 유래하는 심근세포를 이용하여 심부전 환자용 패치를 개발하고 있는데, "저장된 iPS 세포를 이용하면, 미리 만들어 냉동보관 했다가 언제든지 사용할 수 있다"고 칭찬이 대단하다. 그러나 환자특이적 iPS 세포(Patient-specific iPS cell)는 여전히 임상적으로 필요하다. 첫째로, 바티 박사에 의하면, 은행에 보관된 iPS 세포가 모든 HLA의 하플로타입(haplotype)을 커버할 수는 없다고 한다. 둘째로, 싱가포르 생명공학 및 나노기술 연구소의 탄 민한 박사(종양학)에 의하면, 환자 자신의 iPS 세포는 약물부작용을 테스트하는 데도 사용될 수 있다고 한다(그는 최근 이에 관한 논문을 발표한 바 있다). 향후 전망 다른 임상시험들도 멀지 않다. 야마나카 박사에 의하면, 교토 대학교의 타카하시 준 박사(타카하시 마사요의 남편)가 2년 내에 iPS 세포를 이용하여 파킨슨병을 치료하는 임상시험에 착수할 거라고 한다. 또한 바티 박사는 2018년, iPS 세포를 이용하여 다른 황반변성을 치료하는 임상시험을 실시할 예정이다. 그리고 IPS 세포를 만들고 배양하는 기법이 발달함에 따라, 연구자들은 10만 개(타카하시가 사용한 망막시트의 개수)뿐만이 아니라 수백만 개의 세포(이를테면 랭카스터의 심장패치)가 필요한 치료도 고려할 것으로 보인다. iPS 세포의 임상적 사용을 눈앞에 두고, 타카하시는 연구자들에게 이렇게 당부한다. "대중의 눈높이를 너무 높여서는 안 된다. 현재 iPS 요법은 환자들에게 도움이 되지만, 질병을 완전히 역전시킬 수는 없기 때문이다. 재생의학은 환자들이 희망하는 대로 질병을 치료하지는 못할 것이다." ※ 참고문헌1. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa16083682. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=2105163. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=2502094. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=2732085. 대니얼 데이비스, 『나만의 유전자』, 생각의 힘 (2016); http://tpbook.tistory.com/138 ※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2017/03/cutting-edge-stem-cell-therapy-proves-safe-will-it-ever-be-effective