골수 유래 면역 억제 세포의 동원을 유도하는 기작 http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=255111&cont_cd=GT KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-03-02 확산된 종양 세포들이 도착하기 전에 원거리 조직으로 골수 유래 세포들 (bone marrow?derived cells, BMDC)을 동원하는 현상은 전이성 적소의 형성을 통해 전이를 촉진시키는 것으로 알려져 있다. 원발성 종양의 저산소증은 특별히 유방암에서 이러한 BMDCs의 동원을 유도하는 케모카인과 사이토카인들을 생산하는데 핵심적인 역할을 하고 있다. 탄산 탈수효소 IX (Carbonic anhydrase IX, CAIX, CA9)의 발현은 HIF1 (hypoxia-inducible factor-1)의 작용을 통해 저산소증 유방암 세포들에서 높게 조절된다. 전임상적인 증거는 CAIX가 유방암 종양 성장과 전이에 필수적임을 보여주고 있다. 그러나 CAIX가 전이를 촉진시키는 기능을 설명하는 기작은 잘 알려져 있지 않다. 캐나다 브리티쉬 콜럼비아 대학 (British Columbia)의 쇼우켓 데드하(Shoukat Dedhar) 교수 연구팀은 저산소증 유방암 세포들과 동소이식 종양에 의한 G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)를 생산하는데 CAIX가 필수적이라고 발표했다. 또한 연구팀은 유방암 세포가 폐로 전이되는 적소로 G-CSF 가 유도하는 MDSC 의 동원에 종양이 발현하는 CAIX가 요구된다고 발표했다. CAIX 의 발현은 저산소증 유방암 세포들에서 NF-kB 의 활성화에 필수적이었고 CAIX가 제거된 세포에서 NF-kB 경로의 지속적인 활성화는 G-CSF의 분비를 복구시켰다. 종합해 볼 때 이러한 결과들은 유방암 폐 전이에서 전이성 적소로 과립구성 MDSCs 의 동원을 유도하는 저산소증이 유도하는 새로운 CAIX?NF-kB?G-CSF 의 세포성 신호전달 축을 동정한 것이다. 전이는 일단 발생하면 효과적인 치료법이 부족하기 때문에 암으로 인한 사망의 주요한 원인이 되고 있다. 전이와 연관된 모든 요소들에 대한 전체적인 이해를 향상시키는 것은 새로운 치료 전략들을 개발하고 촉진시키는데 유용할 것이다. 전이는 종양으로부터 침투성 암 세포들의 확산, 혈관이나 림프 시스템으로의 이동, 순환을 통한 이동, 다양한 기관에서의 거주와 기관 유조직으로의 이동을 포함하는 다양한 단계가 관련되어 있다. BMDC (bone marrow-derived cells)는 종양 미세환경과 전이성 장소에서 발생하는 전이 단계 과정들에 관여하는 중요한 역할을 한다. 종양에 의해 분비되는 케모카인들과 사이토카인들은 이러한 BMDCs를 전이성 기관들로 동원하는데 핵심적인 역할을 했다. 또한 BMDCs는 종양 세포들이 도착하기 전에 전이성 장소에서 발견되고 전이성 적소를 형성하는데 중요한 역할을 한다. MDSC (myeloid-derived suppressor cells), 대식 세포, 수지상 세포와 혈액 전구체들을 포함하는 호출된 세포들은 면역 회피, MMP (matrix metalloproteases), 성장 인자들과 케모카인들의 분비를 통해 암 세포들의 생존과 증식을 조절함으로써 확산된 종양 세포들의 운명을 결정한다. 저산소증에 의해 발현되는 HIF (hypoxia-inducible factor)-1/2는 전사 인자로 작용하고 빈약한 예후와 강력하게 연관되어 있어 방사선 치료와 약물 치료의 저항성을 유도하는 것으로 알려져 있다. HIF1의 다양한 하위 단계 목표물들은 골수 세포의 호출을 유도하고 암 세포들에 의해 생산되는 VEGF, CXCL10, CCL5, CCL2, PlGF 와 TNFa 를 포함한다. 또한 HIF가 조절하는 VEGF, PlGF, MMP2, MMP9, CXCL12 와 TGFb는 전이성 적소를 형성하는데 역할을 하는 것으로 보고되었다. 또한 HIF1 의 간접적인 목표물들의 역할은 G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)를 포함하는 전이성 적소로 골수 세포들을 호출하는 것을 포함한다. CAIX는 고형 종양의 저산소증 환경에서 매우 높게 발현되는 유전자들 중 하나이다. CAIX는 CO2의 세포 밖 수화 (hydration), 중탄산염 (bicarbonate) 과 양자를 통해 세포 내부의 pH 의 완충을 촉진시킨다. 중탄산염은 세포 생존에 중요하게 기여하는 알칼리성 세포 내부의 pH 를 유지하는 중탄산염 운반체를 통해 세포로 돌아가는 반면 생산된 양자들은 세포 외부 공간의 산성화에 기여하여 종양의 이동과 침투를 향상시킨다. 이러한 면에서 연구팀은 CAIX가 유방암 세포의 침투에 역할을 한다고 보고한 바 있다. 또한 CAIX는 유방암 종양의 저산소증 적소 내에서 종양 성장과 전이 및 유지를 위해 요구된다. CAIX 의 발현은 방광, 난소, 자궁경부, 대장, 구강, 뇌와 유방암에서 빈약한 예후와 연관되어 있다. 연구팀은 전이성 적소로 BMDC 의 호출에 필요한 케모카인들이나 사이토카인들의 생산을 통해 CAIX 가 전이의 초기 단계에서 역할을 하는지를 조사했다. 연구팀은 유방암 세포에서 저산소증이 유도하는 CAIX 발현이 유방암의 전이 모델에서 과립구성 MDSCs를 기능적인 전이성 적소로 동원하는 케모카인들과 사이토카인의 생산에 필요하다고 보고하고 있다. 연구팀은 CAIX 가 저산소증 유방암 세포들에 의한 전이성 수용성 매개체들인 CXCL10, CCL5 와 G-CSF 의 생산에 필수적임을 관찰했다. 따라서 이번 결과는 유방암 전이의 초기 단계 과정에서 유방암의 폐 전이 적소의 발달을 촉진시키는 새로운 CAIX 신호축의 역할을 동정한 것이다. (그림 설명) CAIX를 발현하는 종양을 갖고 있는 생쥐에서 기능적인 적소가 발달함을 보여주고 있음. A. 실험적 모식도, B. 4T1이나 shCAIXLuc를 주입하고 수술로 제거한 후 shCAIXLuc를 정맥 주사하여 암 세포들의 전이 정도를 바이오발광(bioluminescent)을 통해 측정한 결과를 보여주고 있음. CAIX.jpg http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/02/26/0008-5472.CAN-14-3000.abstract http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=255111&cont_cd=GT