[바이오토픽] 제대로 알려주마: 인플루엔자 백신의 효과가 종종 시원찮은 진짜 이유? 의학약학 양병찬 (2017-09-22 09:29) When flu virus is grown in eggs to make the vaccine, mutations can occur in key places (red) on the viral surface protein hemagglutinin, which undermine the shot's protective powers / ＠ D. SKOWRONSKI ET AL. PLOS ONE (참고 1) 인플루엔자(시쳇말로 독감. 그러나 독감은 틀린 말이며, 인플루엔자가 정확한 용어다) 바이러스가 북반구를 강타하려면 아직 시간이 좀 남았다. 그러나 인플루엔자 백신 접종 시즌은 이미 한창이다. 많은 약국 외부에는 "지금 인플루엔자 주사를 맞으세요"라는 문구가 적힌 배너가 걸려있다. 그러나 배너에 적혀 있지 않은 문구가 하나 있으니, '백신의 효과가 어느 정도인가?'라는 것이다. 현재 가장 흔히 사용되는 인플루엔자 주사의 예방률은 고작해야 60퍼센트이며, 어느 해에는 10퍼센트로 곤두박질하기도 한다. "인플루엔자 시즌에 미국에서만 5만 명이 사망한다는 점을 감안할 때, 예방률이 10~60퍼센트라는 건 '없는 것 보다 나음'을 의미한다. 그러므로 인플루엔자 백신은 심각한 공중보건 위협에 대한 '매우 부적절한 대비책'이다"라고 미네소타 대학교의 마이클 오스터홀름 박사(역학)는 말한다. 연구자들은 '인플루엔자 백신의 성공률이 종종 그렇게 낮은 이유가 뭔지', 그리고 '백신의 효과를 현저히 향상시키는 방법이 뭔지'를 이해하려 애쓰고 있다. 【참고】 인플루엔자 백신에 대한 신뢰도 하락 지난 수십 년 동안, 연구자들은 인플루엔자 백신이 아주 잘 듣는다고 말해 왔다. 그러나 새로운 테스트 방법을 이용하여 지난 15년간의 자료를 다시 분석해 보니, 종전에 '예방됨'으로 분류됐던 사람들 중 상당수가 사실은 인플루엔자에 감염되었던 것으로 밝혀졌다. 지금껏 딴 다리를 긁어왔던 연구자들 연구자들은 한때 통념으로 받아들여졌던 것을 의심하고 있는데, 그건 다음과 같았다(참고 2): "백신이 인플루엔자 예방에 실패하는 건, 제조사들이 인플루엔자 시즌이 오기 몇 달 전에 '어떤 균주가 유행할지'를 예상하여 작업을 하기 때문이다. 그러나 그들의 예상이 부정확하니, 효과가 형편없을 수밖에." 그러나 연구자들은 새로운 사실을 깨달았다. 그것은 "설사 예측이 정확하더라도(즉, 올바른 균주를 이용하여 백신을 제조하더라도), 백신의 효과가 떨어질 수 있다"는 것이다. 그렇다면 이유는 두 가지로 나눠 생각해볼 수 있다. 백신의 제조 방법에 문제가 있든지, 아니면 개인의 면역계가 유별나든지. "그 문제는 당초 생각했던 것보다 훨씬 더 복잡하다. 솔직히 말해서, 내가 지금 인플루엔자에 대해 알고 있는 것은 10년 전에 알았던 것보다 훨씬 더 적다"라고 오스터홀름 박사는 말한다. 인플루엔자 백신은 인체에게 "바이러스의 표면 단백질인 혈구응집소(HA: hemagglutinin)에 대한 항체를 생성하라"고 가르친다. 이론적으로 말하면, 인체가 만드는 항체는 HA가 세포의 수용체에 달라붙는 것을 억제함으로써 감염을 예방한다. 그러나 실전에서는 문제가 그리 간단하지 않다. HA는 매우 가변적이기 때문에, 백신 제조사들은 해마다 새로운 레시피를 만들어야 한다. 지난 수십 년 동안, 연구자들은 이렇게 철석같이 믿어왔다. "만약 백신 제조에 사용한 균주가 유행하는 균주와 일치하기만 한다면, 인플루엔자 백신은 '든든한 예방자'가 될 것이다." 일례로 1940년대부터 1960년대까지의 연구결과를 살펴보면, 백신의 효과가 늘 70~90퍼센트를 맴돌았다. 그러나 그 연구들은 오해의 소지가 있는 방법론에 의존했다. 즉, 혈중 바이러스를 간단히 탐지하는 방법이 없다 보니, 연구자들은 궁여지책으로 감염 후 일어나는 '항체의 급증(spike) 현상'을 확인할 요량으로 항체의 수준만 측정한 것이다. 그러나 1990년대부터는 사정이 달라졌다. 감도 높은 PCR(polymerase chain reaction)이라는 방법을 이용하여 바이러스의 수준을 실제로 측정할 수 있게 된 것이다. 그리하여 PCR을 이용하여 뚜껑을 열어보니 웬걸. 백신을 접종받은 후 항체가 급증했던 사람들(그러니까 백신 성공으로 분류된 사람들) 중 일부에서 실제로는 바이러스 수준이 급상승한 것으로 나타났다. 바이러스 수준이 급상승했다는 것은 감염을 알리는 신호다. 그렇다면 종전의 연구들이 백신의 효과를 과장했다는 이야기가 된다. 설상가상으로, 백신에 사용된 균주와 유행하는 균주가 일치하는 경우에도 백신의 효과가 간혹 형편없는 경우가 발생했다. 이건 지금껏 연구자들이 딴 다리를 긁고 있었음을 강력히 시사한다. 백신 실패의 진범은? 그렇다면 백신 실패의 진범은 누구일까? 유행하는 바이러스 균주는 백신이 생산된 후에도 계속 변화하므로, 그 결과 탄생한 '탈출 변이체(escape mutant)'는 종종 백신 실패의 주범으로 몰려왔다. 그러나 미시간 대학교 공중보건대학원의 아놀드 몬토 박사(역학)는 탈출 변이체가 주범이라는 설(說)을 의심하고 있다. 그가 이끄는 연구진이 8월 15일 《bioRxiv》 출판전 서버에 업로드한 논문에 따르면, "다섯 번의 인플루엔자 시즌에 걸쳐 사람들에게서 수집한 249개 바이러스 샘플의 유전자를 시퀀싱해본 결과, 예상했던 대로 다량의 HA 변이가 발견되었다"고 한다. 그러나 그게 전부가 아니었다. 왜냐하면 돌연변이라는 게 반드시 바이러스에게 유리한 것은 아니기 때문이다. 실제로 대부분의 변이들은 바이러스를 약화시켜, 대인전염(human to human transmission)에 부적합(unfit)하게 만든 것으로 드러났다. 그리하여 몬토 박사의 최종 결론은 이러했다: "생존 가능한 탈출 변이체(viable escape mutants)는 극소수여서, 매년 발생하는 백신의 실패를 설명할 수가 없다." 다시 한 번 묻겠다. 백신 실패의 진범은 누구일까? 캐나다 밴쿠버의 BC 질병통제본부의 다누타 스코브론스키 박사(역학)는 '탈출 변이체' 대신 '백신에 사용된 균주의 변이'를 지목한다. 가장 흔한 인플루엔자 백신은 불활성화된 바이러스(inactivated virus)를 포함하는데, 백신 제조사들은 이것을 달걀 속에서 배양한다. 스코브론스키 박사가 이끄는 연구진은 2014년 발표한 보고서에서, "백신 제조에 사용되는 바이러스가 달걀 속에서 배양되는 동안 변화할 수 있다"고 처음으로 밝혔다. 그게 사실이라면, 유행하는 바이러스 균주를 차단할 수 없는 백신이 만들어지게 될 것이다. 문제해결 방법 (1) 달걀 속 배양 vs 유전자조작 HA "나는 달걀 속에서 일어나는 돌연변이가 엄청난 역할을 수행할 거라고 생각한다"라고 펜실베이니아 대학교의 스콧 헨슬리 박사(바이러스면역학)는 말했다. 그는 예비연구에서, "2016-17 시즌에 사용된 백신이 실패한 이면에는 달걀에 적응한 변이(egg-adapted mutation)가 도사리고 있다"는 증거를 제시했다. 또한 그는 최근 발표된 다른 연구진의 논문을 인용했는데, 그 내용은 "'달걀에서 배양된 백신'을 '유전자조작 HA(genetically engineered HA)를 보유한 백신'과 비교해보니, 후자는 변이와 관련된 이슈를 우회함으로써 좀 더 든든한 예방효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌다"는 것이다. "우리의 연구결과는 현행 백신의 효과를 개선하는 방법을 제시한다. 만약 앞으로 15년 후, 인플루엔자 백신이 아직도 달걀 속에서 배양된다면 나는 까무러칠 것이다"라고 헨슬리 박사는 말했다. (2) 백신 균주 선정기법 향상 헨슬리 박사는 백신의 실패율을 감소시키는 또 한 가지 방법을 제시한다. 그것은 백신 균주를 선정하는 기법을 향상시키는 것이다. 백신 제조사들은 대체로 구식 방법을 사용하는데, 그것은 (인간과 다른) 페럿을 백신 후보 균주에게 노출시킨 후 '유행하는 균주에 자연스럽게 감염된 인간에게서 분리된 바이러스의 증식을 중단시킬 수 있는지'를 평가하는 것이다. "페럿에 너무 많이 의존하지 말고, 유전자 비교를 통해 항체와 바이러스의 시퀀스를 일치시켜야 한다"라고 헨슬리 박사는 말했다. (3) 예방과 관련된 면역반응 이해 예방과 관련된 면역반응을 이해하는 것도 백신을 정교화하는 데 도움이 된다. HA의 머리뿐만 아니라, HA의 줄기나 제2의 바이러스 표면 단백질인 뉴라미니다제(neuraminidase)에도 관심을 기울여야 한다. 그러나 문제를 더욱 복잡하게 만드는 것은, 매년 인플루엔자에 여러 번 노출된 면역유산(immunologic legacy)이다. 면역유산에는 백신 속에 포함된 바이러스와 야생형 바이러스가 모두 포함된다. "바이러스에 대한 1차 노출과 후속노출의 영향은 어떠할까? 그에 관련된 엄밀한 자료를 구하는 것은 매우 어렵다"라고 마운트 사이나이 아이칸 의과대학의 아돌포 가르시아-사스트레 박사(인플루엔자 백신 전문가)는 말했다. 면역유산의 문제는 여기서 끝나는 게 아니다. 헨슬리 박사가 이끄는 연구진은 새로운 사실을 발견했다. 그 내용인즉 "어린이가 처음으로 인플루엔자에 노출되었을 때 면역계가 편향성을 갖게 되고, 이것이 유령으로 남아 나중에 접종받은 백신에 대한 반응에 영향을 미치게 된다"는 것이다. 이는 "2013-14년에 중년층이었던 사람들이 특정 바이러스 변이체에 유난히 맥을 추지 못했다"는 사실을 설명한다는 것이 헨슬리 박사의 생각이다. 당시 백신을 접종받은 사람들은 대부분 그 바이러스에 감염되지 않았는데도 말이다. 이는 헨슬리 박사가 이끄는 연구진이 보고한 내용인데, 연구진은 그 보고서에서 이렇게 설명했다. "2013-14년의 중년층에서, 백신은 그들이 어린 시절 노출되었던 것과 비슷한(그러나 똑같지는 않은) HA에 대한 항체 생성을 유도했기 때문에, 백신으로 인한 면역반응이 표적을 제대로 겨냥하지 못했다"고 설명했다. "생애 최초의 노출이 평생 동안의 면역반응을 형성한다"라고 헨슬리 박사는 말한다. 에모리 대학교의 라피 아흐메드 박사(면역학)는 작년에 발표한 보고서에서, "인플루엔자에 대한 항체를 생성하는 장기기억 B세포(long-lived memory B cell)가 자리를 꿰차고 있는 바람에, 새로운 감염에 반응할 수 있는 B세포들이 설 자리가 없다"고 밝혔다. 혹시 백신 반대? 반복된 백신접종이 일부 HA에 대한 면역반응을 무디게 할 수 있음을 시사 하는 증거는 또 있다. 그러나 "우리는 반복된 백신접종의 효과를 제대로 이해하지 못하므로, 당장에는 어떤 권고도 할 수 없다"라고 최근 한 메타분석을 수행한 마시필드 임상연구소(위스콘신 소재)의 에드워드 벨롱지아 박사는 말했다. 따라서 "매년 백신을 접종받는 것이 최상의 전략"이라는 말은 아직 유효하다. 특히 나이가 많거나 면역역이 저하된 사람들은 더욱 그러하다. 설사 백신이 감염을 예방하는 데 실패하더라도, 일단 면역이 되면 증상이 덜하기 때문이다. 스코브론스키 박사는 이렇게 말한다. "많은 인플루엔자 연구자들은 백신 문제를 거론하는 것을 주저한다. 왜냐하면 자칫 백신반대 운동에 휩쓸릴 수 있기 때문이다." 그러나 그녀는 그래서는 안 된다고 힘주어 말한다. "면역화 프로그램은 '모든 가정의 꼭대기에 있는 가정'에 입각하고 있다. 우리가 인플루엔자 백신에 대해 논의하지 않는다면, 백신의 옵션을 향상시킬 수 없다. 당신의 백신 프로그램을 최상의 것으로 만들려고 노력하는 것은 백신반대와 다르다." 범용 인플루엔자 백신이 답인 듯 스코브론스키는 범용 인플루엔자 백신의 개발을 적극적으로 추진해야 한다고 생각한다. 여러 가지 균주에 작용하며, 효과가 오랫동안 지속되는 백신 말이다. 미 국립 알러지감염병연구소(NIAID)의 앤터니 파우치 소장도 그녀의 의견에 동의한다. 그는 최고 수준의 연구자들로 컨소시엄을 새로 구성하여, 범용 인플루엔자 백신의 개발을 가속화하고 싶어한다. 그는 예산이 확보되는 2018년에 가능할 걸로 예상하고 있다. "나는 앞으로 2년 동안 범용 인플루엔자 백신을 개발하는 데 전력투구할 예정이다. 우리는 백신의 효능을 더욱 향상시켜야 한다"라고 그는 말했다. 【동영상】 인플루엔자 백신: 문제점과 해결방안 정리 미국과 유럽의 인플루엔자 시즌이 다가오고 있다. 많은 사람들은 소매를 걷어붙이고 예방주사를 맞는다. 그런데 누구는 예방되고, 누구는 인플루엔자에 걸린다. 예방주사의 성공률은 그저 그런 편이다. 고작해야 주사를 맞은 사람들 중에서 60%가 인플루엔자에 걸리지 않으니 말이다. 그런데 최악의 경우에는 성공률이 10%로 곤두박질친다. 왜 그럴까? 인플루엔자 바이러스는 끊임없이 변이를 일으키므로, 백신 제조사들은 어쩔 수 없이 해마다 백신을 새로 만들어야 한다. 하지만 백신을 만드는 데 걸리는 시간은 약 7개월이다. 따라서 정작 백신이 완성되고 나면 다른 균주가 등장하게 된다. 지금까지 한 설명은 오랫동안 '백신이 자주 실패하는 이유'에 대한 정설로 받아들여졌다. 그러나 백신 실패의 원인은 좀 더 복잡하며, 뭔가 다른 일이 벌어질 수도 있다. 인플루엔자가 백신이 걸핏하면 실패하는 진짜 이유는 뭘까? 첫 번째 비밀은 바로 달걀에 있다. 백신 제조에 사용되는 바이러스의 형태는 달걀 속에서 배양되는데, 연구자들은 "바이러스가 달걀 속에서 배양되는 동안 변이를 일으킨다"는 사실을 발견했다. 그리고 변이는 종종 (면역반응을 촉발하는 데) 중요한 부분에서 일어나기도 한다. 그리고 달걀 속에서 일어난 변이는 백신의 효과를 저하시킬 수 있다. 두 번째 비밀은 페럿에 있다. 페럿은 인간의 인플루엔자를 연구하는 데 가장 널리 사용되는 동물모델이다. 백신에 사용될 바이러스 균주를 선택하는 고전적 방법은 이렇다. 먼저 페럿에게 '백신 제조에 사용될 인플루엔자 바이러스'를 주입한 다음, 항체를 수확하여 '최근 인플루엔자에 걸렸던 사람에게서 분리한 바이러스'와 혼합하는 것이다. 그리하여 항체가 바이러스의 증식을 차단하지 못한다면, 백신에 사용할 바이러스 균주를 교체한다. 그런데 페럿이 인간이 아니라는 점은 차지하더라도, 항체는 바이러스의 시퀀스가 아니다. 세 번째 비밀은 과거 인플루엔자의 유령이다. 우리는 인플루엔자 백신을 반복하여 접종받으며, 일상생활에서 바이러스에 자연스럽게 노출된다. 그런데 놀라운 것은, 우리가 생애 최초로 바이러스에 노출되었을 때, 평생 동안 노출될 모든 인플루엔자에 대한 반응이 세팅된다는 것이다. 이처럼 아찔할 정도로 복잡한 역사 때문에, 인플루엔자 백신에 대한 개인적 반응을 예측하기란 엄청나게 어렵다. 지금까지는 좋았다. 그럼 이제 우린 어떻게 해야 하나? 첫째, 달걀에서 바이러스를 배양하지 말고, 유전자조작으로 만든 바이러스의 단백질을 사용해야 한다. 둘째, 페럿에 너무 많이 의존하지 말고, 바이러스의 시퀀스 데이터를 좀 더 적극적으로 사용해야 한다. 셋째, 예방과 관련된 면역반응에 대해 더 많은 연구가 필요하며, 생애 초기의 노출을 뛰어넘는 방법을 개발해야 한다. 넷째, 잘 변화하지 않는 바이러스의 부분들을 통합하여, 이상적인 범용 인플루엔자 백신을 만들어야 한다. 범용 백신은 모든 균주들을 겨냥하며, 효과가 평생 동안 지속되면 더욱 좋다. 하지만 지금 말한 건 장기적인 대책이고, 전문가들이 말하는 초단기적인 대책은 이렇다. 현재의 인플루엔자 백신은 설사 한계가 있더라도 여전히 사람의 목숨을 살리고 고통을 덜어준다. 특히 면역역이 약화된 사람과 노인들의 경우에는 더더욱 그렇다. 그러니 백신 반대 운운은 어림 반푼어치도 없는 소리다. 예방주사는 여전히 맞아야 한다 ※ 참고문헌1. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.00921532. http://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=242782 ※ 출처: Science http://www.sciencemag.org/news/2017/09/why-flu-vaccines-so-often-fail