T 세포 핵심인자의 이중적 역할http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=254923&cont_cd=GT KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-02-18 만성적인 바이러스 감염이나 암을 퇴치하는 데 있어, 면역 시스템 중 CD8 T 세포로 알려진 핵심 부분은 종종 외부 침입자에 효율적 대응에 필요한 능력을 잃어버린다. 이른바, CD8 T 세포 고갈 (CD8 T cell exhaustion)의 극복은 지속적인 감염의 치료에 핵심이 되지만, 이 배경 메커니즘에 대한 이해는 아직 빈약하다. 그런데, 라졸라 알러지 면역연구소(La Jolla Institute for Allergy and Immunology)의 연구팀은 이 전환(shift)이 NFAT(Nuclear Factor of Activated T cells)에 의해 부분적으로 조정된다는 것을 확인했는데, 이 NFAT는 CD8 T 세포들이 전투태세를 갖추는데 핵심 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 면역 기능의 회복을 위한 새로운 치료법 개발의 기반이 될 이번 연구 결과는 학술지 Immunity 의 2월17일 발간호에 실렸다. CD8 T 세포 고갈을 초래하는 분자 메커니즘에 대한 이해로, 감염원을 성공적으로 제거하고, 종양 세포를 죽일 수 있는 최적의 T 세포 반응을 유도하는 전략 개발에 한 걸음 더 근접했다는 것이 선임 저자인 피레이라 (Renata M. Pereira) 박사의 설명이다. 역으로, 이를 이용하여 역설적이게도 동일 단백질에 의존하는 자가면역반응을 방해할 수도 있다고 한다. CD8 T 세포는 림프구(lymphocytes )의 서브세트(subset)로 암 세포 그리고 바이러스에 감염되거나 다른 원인으로 손상된 세포를 죽이는 일을 담당한다. 선행 연구에서 라오(Rao)와 호간(Hogan) 팀은 공동으로 T 세포 활성화를 지휘하는 분자 허브로 NFAT를 정확히 찾아냈다. CD8 T 세포 표면의 T 세포 수용체가 외래 단백질을 인식하면, 이 수용체는 NFAT와 NFAT의 파트너인 AP-1의 활성화가 최고조에 이르게 하는 신호화 케스케이드(signaling cascade)를 촉발시킨다. NFAT와 AP-1는 유전체의 조절 영역에 함께 결합하여, T를 활성화시키고 암과 바이러스 감염을 퇴치할 채비를 시키는 유전적 프로그램을 개시한다. 어떤 유형의 암은 물론, 감염과 HIV와 같은 만성적인 바이러스 감염의 상황에서 CD8 T세포는 이들이 군대 동원을 무시하는 한 덜 효과적이게 된다. 더욱이, 고갈된 CD8 T는 저해성의 세포 표면 수용체를 발현시키기 시작하는데, 이 수용체는 저해성 시그널을 받아들이고 이를 세포에 공급하여, 음성적 피드백 루프(a negative feedback loop)가 설정되도록 한다. PD-1과 TIM3 같이 고갈에 대한 일련의 세포성 마커들이 특성화되있고, 심지어는 암 면역요법 약물(cancer immunotherapy drugs)의 표적이 되어 있는 반면, CD8 T 세포가 기어들에 스위치를 넣는 방법에 대한 분자적 세부 사항은 아직 명확하지 않다. 이 연구팀은 NFAT를 연구의 출발점으로 하여, AP-1을 파트너로 삼을 수 있는 NFAT의 능력에 대한 방해로, 그 균형점이 T 세포 고갈 쪽으로 기울게 되어, 종양과 감염에 대한 면역 시스템의 반응에 문제가 생긴다는 것을 확인했다. 이 연구팀은 NFAT의 역할에 대한 명확한 그림을 얻기 위해, 활성화 대비 고갈 CD8 T 세포에서 확보된 유전자들에서의NFAT 결합자리에 대한 유전체 범위 조사에 착수했다. NFAT는 유전체 내부 조절 영역들의 서로 다른 서브 세트에 결합함으로써 활성화 상태와 고갈 상태 간의 균형을 전환시킨다고 한다. 주어진 시간에 활발하게 발현되는 유전체 부분들인 전사체 (transcriptome)의 정밀분석으로, NFAT가 그 자신에 작용하게 되면, CD8 T 세포 고갈의 특징적 특성 중 다수를 차지하는 제2의 전사 프로그램 (transcriptional program)이 유도된다 것이 확인되었다. AP-1의 가용성에 의존적으로, NFAT는 저울눈 (scale)을 조정하여, T 세포 활성화 또는 고갈로 향하게 한다고 한다. 즉, AP-1이 존재하면, NFAT는 T 세포를 활성화시킨다, AP-1이 없으면, NFAT는 저해성 세포 표면 마커들을 코딩하는 유전자들을 활성화시키는 음성적 조절 프로그램을 개시하여, T 세포 수용체에 의해 받아들여진 시그널들을 둔화시킨다. 또한, 프로그램은 사이토키닌류(cytokines )를 생성하는 CD8 T 세포의 능력을 방해하는데, 사이토키닌은 면역시스템의 다른 군대들을 동원시키는 화학적 메신저이다. T 세포 활성화와 고갈 간의 균형추가 바뀌는 메커니즘.jpg http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-02/ljif-tcy021215.php