면역균형 유지에 중요 역할을 수행하는 종양 억제 단백질 http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=254481&cont_cd=GT KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-20   미국 성유다 연구병원의 과학자들이 종양 형성을 억제하는 것으로 알려져 있는 단백질이 면역반응에 브레이크를 걸어서 자가면역 질환 및 관련 증상을 예방하는데 도움을 줄 수 있음을 밝혀냈다. 이번 연구 결과는 ‘Nature Immunology’ 온라인판에 발표되었다. 논문에 따르면 종양 억제 단백질인 PTEN(phosphatase and tensin homolog)이 조절 T 세포에 영향을 끼쳐서 면역계의 기능 유지에 핵심적인 역할을 수행하는 것으로 나타났다고 한다. 전체 백혈구 중에서 적은 비율을 차지하는 조절 T 세포는 특징적인 면역반응에 불을 붙이는 도움 T 세포(helper T cells)를 억제함으로써 면역계의 균형 유지에 역할을 수행한다고 한다.   이번 연구에서 조사된 도움 T 세포에는 1형 도움 T 세포와 여포 T 세포가 포함된다. 조절 T 세포와 도움 T 세포 사이의 상호작용이 생명체가 감염에 대항하는 힘을 발휘하게 된다. 그렇지만 이 상호작용에 이상이 발생하면 자가 면역 질환을 유발시키는 면역 공격이 발생한다. 또한 조절 T 세포가 다양한 도움 T 세포의 기능을 어떻게 조절하는가에 대해서는 충분히 알려져 있지 못한 형편이다. 이러한 점에서 이번 연구는 면역조절에 있어서 PTEN의 역할에 대한 중요한 정보를 제공하고 있다. 또한 이번 연구는 자가면역 질환의 치료법을 향상시키기 위한 연구에도 도움이 될 것이다.   발견된 지 15년이 지난 PTEN은 여러 종류의 암의 발생과 진행을 막는데 핵심적인 역할을 수행하는 종양 억제 단백질 중 하나이다. PTEN 유전자는 다른 기질에서 인산(phosphate)을 제거하는 phosphatase라는 효소가 생성되도록 해준다. 인산이 결합되어 있는 여러 지질과 단백질들이 암의 성장을 촉진시킨다고 한다. 이런 상황에서 PTEN이 인산을 제거해줌으로써 종양 억제자 역할을 수행하게 된다. 최근에 이 단백질의 결실은 자가면역 질환과도 연계되어 있는 것으로 보고되어 있다.   이번 연구에서는 PTEN이 면역계의 통제에 핵심적인 조절 T 세포의 개체군 유지에 역할을 수행하는 것을 보여주고 있다. 연구를 주도한 성유다 연구병원 면역학과의 Hongbo Chi 박사는 “사람에게서 PTNE의 결실이 종양을 유도하는 것은 잘 알려져 있다. 이번 연구에서는 PTEN이 조절 T 세포의 기능에 핵심적인 역할을 수행하여 자가면역 질병의 예방에도 작용하는 것을 보여주고 있다. 마우스 시험에서 조절 T 세포의 PTEN 유전자의 1카피를 결실시키면 자가면역 질환을 위한 단계가 유도되었다”고 설명했다.   연구팀은 특별히 교배시킨 마우스에서 조절 T세포의 PTEN 유전자를 결실시키면 여포 T 세포 및 관련 세포들의 숫자가 현저히 증가하는 것을 확인했다. 여포 T 세포는 감염에 대항하는 항체의 생산에 도움을 준다. 그러나 여포 T 세포의 부적절한 과다 생산이 발생하면 항체들이 루프스와 같은 자가면역 질환을 유발시키게 된다. 이번에 시험된 마우스들은 루프스와 연관된 신장 손상 및 면역 이상 증세가 나타났다. 또한 PTEN을 정상 수치의 50%까지 회복시켰을 때에도 염증성 질환으로부터 마우스들이 보호를 받지 못하는 것으로 나타났다.   연구팀은 1형 도움 T 세포가 여포 T 세포의 활성에 영향을 준다는 사실도 확인했다. 1형 도움 T 세포는 면역반응을 높이는 생체 내 신호전달 물질이 인터페론 감마의 생산을 촉진시킨다. 연구팀이 마우스에서 인터페론 감마를 차단했을 때에 여포 T 세포의 숫자와 함께 루프스 유사 면역 이상 증상이 감소했다고 한다. 논문의 공저자인 Kai Yang 박사는 “우리는 PTEN이 여포 T 세포 및 자가항체 생산 통제에 핵심적인 역할을 수행하는 것을 확인했다. 더하여 여포 T 세포에서 PTEN의 역할을 연결시킴으로써 우리는 여포 T 세포 관련 림프종에 대한 추가 연구에 대한 문을 열 수 있게 되었다. 이번 결과는 1형 조절 T 세포와 여포 T세포를 동시에 조절하기 위하여 조절 T 세포를 통제하는 체계적인 통제 과정을 보여주고 있다. 우리는 1형 조절 T 세포의 인터페론 감마 생산이 여포 T 세포 활성의 전제 조건이라는 것도 보여주었다”고 설명했다.   이번 연구는 상황의 변화에 반응하여 T 세포의 활성을 포함하여 여러 중요한 기능을 조절하는 세포의 신호전달 경로에 대한 새로운 시각을 제시하고 있다. 이 새로운 신호전달 경로는 mTORC1과 mTORC2의 단백질 복합제가 핵심적인 역할을 하는 mTOR 경로라고 한다. 연구팀은 조절 T 세포에서 PTEN의 결실이 mTORC2의 활성은 높이지만 mTORC1의 활성을 높이지 않는 것을 확인했다. 또한 PTEN이 결실된 조절 T 세포를 갖는 마우스에서 mTORC2의 활성을 차단했을 때에 면역계가 균형을 잡고 활성이 정상으로 돌아오는 것을 발견했다. Chi 박사는 “우리 연구는 PTEN과 mTORC2 기능의 상호 작용이 조절 T 세포 개체군의 안정성 유지에 핵심적이며 1형 조절 세포와 여포 세포의 활성 통제에 능력을 보증할 수 있음을 보여주고 있다”고 설명했다. 또한 새롭게 확인된 PTEN-mTORC2 축은 자가면역 질환과 다른 질환에 대하여 보다 효과적인 치료제 개발에 도움이 되는 새로운 표적을 제시하고 있다.   Journal Reference: Sharad Shrestha, Kai Yang, Cliff Guy, Peter Vogel, Geoffrey Neale, Hongbo Chi. Treg cells require the phosphatase PTEN to restrain TH1 and TFH cell responses. Nature Immunology, 2015; DOI: 10.1038/ni.3076         PTEN.jpg http://www.sciencedaily.com/releases/2015/01/150115134609.htm