자가 항체에 의한 전신 홍반성 루프스 발생 기작   http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cont_cd=GT&record_no=254223  KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-01-05      항체들은 다양한 미생물들에 대한 방어 기작에서 중요한 역할을 수행하지만 몇 가지 자가면역 질환들에서 병리학적인 원인으로 작용할 수 있다. 항체들의 다양한 작용 기능들은 항원에 특정한 관용이나 면역에 핵심적인 역할을 하는 중요한 항원 제시 세포인 수지상 세포(dendritic cells (DCs)를 포함하는 면역 세포들에서 발견되는 Fcg 수용체들(FcgRs)에 의해 매개된다. 말초 조직에서 항원을 획득한 후 DCs는 T 세포들에 항원을 제시하기 위해 림프관을 통해 배수 림프절로 이동한다. 미국 보건성 (National Institutes of Health)의 로날드 저메인 (Ronald N Germain) 박사 연구팀은 IgG 면역 복합체 (immune complexes, ICs)에 의한 FcgR의 활성화가 DC를 자극하여 말초 조직에서 배수 림프절의 부피질(paracortex)로 이동시킨다고 보고했다. 세포 배양에서 IC 로 자극된 생쥐와 인간 DCs는 케모카인 CCL19 (chemokine (C-C) ligand 19) 농도에 따라 이동했고 증가된 CCR7(chemokine (C-C) receptor 7)의 발현을 보여 주었다. 생체 내 이광자 현미경 (intravital two-photon microscopy)을 이용하여 연구팀은 IC의 국소적 주사를 통해 진피 DC의 이동을 유도할 수 있음을 보여주었다. 연구팀은 림프절로 진피 DC 의 이동이 CCR7에 의존하고 억제 수용체 FcgRIIB 의 부재에서 더욱 증가하는 현상을 관찰했다. 전신 홍반성 루프스 (systemic lupus erythematosus, SLE) 환자들과 SLE의 생쥐 모델에서 자가항체를 포함하는 혈청이 진피 DC의 이동을 생체 내에서 증가시켰기 때문에 이러한 결과는 자가면역과 연관성을 갖고 있음을 암시하고 있다. 따라서 이러한 과정은 루프스에서 발생될 수 있기 때문에 자가항원을 갖고 있는 DCs들의 부적절한 이동이 IC에 의해 유도될 수 있음을 제안하고 있다. 항체들은 병원체나 톡신의 중화를 통해 직접적인 보호 기능을 갖고 Fc 수용체들이나 보쇄를 활성화시킬 수 있다. FcγRs 는 면역복합체 IgG 를 인지하고 활성화 수용체들 (인간: FcγRIIA, FcγRIIIA and FcγRIIIB)과 단일 억제 수용체인 FcγRIIB 를 포함한다. DCs 는 다양한 수용체들을 발현하는데 이들 중 FcγRs 는 항원의 처리, 세포 내 유입과 T 세포에 대한 제시를 유도한다. 이렇게 제시된 항원의 인지는 T 세포 관용이나 활성화를 유도할 수 있는데 이러한 결정은 성숙과 미성숙 DCs에 존재하는 보조 자극 신호전달에 의해 영향을 받는다. DCs 의 성숙은 TLR (Toll-like receptor) 리간드와 염증성 사이토카인이나 활성화 FcγR 의 교차 결합을 포함하는 다양한 자극들에 의해 유도될 수 있다. FcγRIIB는 ICs 의 존재 조건에서 DC 성숙에 대한 기본적인 수준의 억제를 유도하여 T 세포에 대한 면역자극적인 항원 제시를 조절하고 중요한 관용 체크포인트를 공급한다. 다양한 자극은 단핵구에서 FcγRIIB의 발현을 선별적으로 감소시켜 인터페론 감마 (IFN-γ)를 통해 이러한 세포들을 활성화시키고 이어지는 ICs 의 자극을 통해 성숙된다. FcγRIIB 의 결핍이나 기능장애는 생쥐와 인간에서 IC 가 매개하는 자가면역 질환인 SLE를 유도할 수 있다. T 세포와의 상호작용을 위해 조직에 거주하는 DCs는 성숙되어 말초 조직에서 림프절로 이동해야 한다. DCs 에서 FcγRs 에 관한 최근 연구들은 DC 성숙에서 항체와 FcγR 간의 교차 결합이 미치는 효과에 초점을 맞추고 있다. 그러나 FcγRs와 항체 결합이 어떻게 DCs 의 이동 경로에 영향을 주는지는 알려져 있지 않다. 연구팀은 FcγR 이 유도하는 CCR7과 MMPs의 상승 발현을 통해 항체의 옵서닌화(opsonization)가 림프절로 DC 의 이동을 증가시킨다는 것을 보여주고 있다. 이러한 결과는 림프절 부피질에서 DCs의 위치를 최적화하여 이들 세포에서 FcγR 과의 교차 결합을 통해 MHC class II 와 보조 자극 분자들의 발현을 상승시켜 면역 자극적인 T 세포와 DC의 상호작용을 촉진시켰다. 또한 연구팀은 ICs 나 자가항체를 함유하고 있는 혈청의 주사를 통해 진피 DC 의 이동을 증가시켰고 이러한 효과는 억제 수용체인 FcγRIIB 의 부재 하에 더욱 향상되었다. 종합해 볼 때 이러한 결과는 ICs가 자가항원을 갖고 있는 DCs 의 부적절한 이동을 통해 SLE 의 발생에서 자가면역을 유도하는 새로운 기작을 제안하고 있다. 또한 이러한 결과는 백신의 효능을 증가시킬 때 FcγRIIB 의 차단이나 하강조절이 면역자극 항원을 함유한 DCs 를 림프절로 효과적으로 이동시켜 T 세포 활성화와 백신에 대한 반응정도를 증가시킬 수 있는 전략으로 활용될 수 있음을 암시하고 있다. (그림 설명) ICs 가 생체 내에서 림프절로 진피 DC 의 이동을 자극하는 결과. (a) OVA 나 IC 를 생쥐의 발바닥에 주사한 16 시간 후 WT CD11cEYFP (위 패널) 와 Fcgr2b?/? CD11cEYFP 생쥐 (아래 패널)에서 진피 DCs(녹색)를 이광자 현미경을 통해 이미지화한 결과. 혈관은 빨강색으로 되어 있고 80 분 간격으로 세포의 이동 추적은 하얀색으로 표시되었음. (b) OVA 나 IC 주사가 된 16 시간 후 진피 DCs 의 이동과 유지를 정량화한 결과.    IC.jpg http://www.nature.com/nm/journal/v20/n12/full/nm.3709.html