근육이 뼈로 변하는 질병의 원인          KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-09-07 일부 희귀한 질병은 연구자들을 오랫동안 괴롭힌다. 그리고 진행성 골화성 섬유형성이상 (fibrodysplasia ossificans progressive, FOP)이라고 불리는 특이한 골질환은 오랫동안 아리스 이코노미데스 (Aris Economides)를 괴롭혔다. 현재 뉴욕주의 태리타운 (Tarrytown)의 리제네론 파마수티컬스 (Regeneron Pharmaceuticals)사의 골질환프로그램을 이끌고 있는 기능성 유전학자인 그는 “즉각적인 경험 이후에 그것을 잊는 것은 거의 불가능하다. 이 질환은 정말 파괴적인 질병”이라고 말했다. 수천 명의 사람들이 전세계적으로 FOP에 걸려 심각한 불확실성 안에서 살고 있다: 일부 근육이나 연조직이 때때로 갑자기 뼈로 전환되어 신체의 일부를 움직일 수 없게 된다. 팔꿈치나 무릎과 같은 관절이 완전히 뼈조직으로 전환되어 붙어버린다. 턱뼈의 움직임은 방해받게 되고 갈비뼈가 고정되어 음식을 먹거나 숨쉬는 것도 힘들게 된다. 20년 전에 처음 FOP의 존재를 알게 된 이후에 이코노미데스의 연구팀은 이 질병을 앓고 있는 사람들의 97%가 공유하고 있는 유전자 돌연변이가 이 질병의 증상을 일으키며 이전에는 의심되지 않았던 단일 입자를 통해서 발생하게 된다는 사실을 발표했다. 리제네론사는 이 질병에 대한 잠재적 치료법을 테스트했으며 단일클론항체 (monoclonal antibody)로 알려진 단백질의 한 형태로 FOP를 갖고 있는 실험쥐를 대상으로 테스트를 했다. 이 항체가 사람에게서도 효과를 보일지는 아직 확실하지 않다. 리제네론사는 계속 테스트를 하고 있으며 임상실험을 추진하기를 바라고 있다. 이 질병을 연구한 연구자들은 이 연구결과를 환영했다. 지난 2006년에 FOP 유전자를 발견한 유전학 및 분자생물학자인 펜실베니아 대학의 아일린 쇼어 (Eileen Shore)는 잘못된 유전자가 이런 방식으로 나타나는 것에 대해서 “나는 정말 놀랐다”고 말하면서 “이 질병을 알고 있는 모든 사람들도 놀랐다”고 말했다. 이코노미데스는 1996년에 처음 FOP에 대해서 알게 되었다. 당시 리제네론사에서 박사후 펠로우십을 막 끝낸 상황이었다. 연구자들은 실험동물에서 단백질을 연구했으며 이 단백질이 뼈의 형성을 막는 것이라고 알게 되었으며 이를 통해서 FOP에 대해서 알게 된다. 비록 이 단백질은 약물로 발전되지 못했지만 이코노미데스는 FOP환자로 뼈에 다른 한 막이 더 자란 형태를 보인 해리 이스트랙 (Harry Eastlack)이 제공한 골격의 사진을 보고 충격을 받았다. 그의 뼈는 펜실베니아의 필라델피아 뮈터 박물관 (M?tter Museum)에 기증되었다. 이코노미데스는 다른 FOP환자들을 만났으며 그가 이 분야를 잠시 떠난 기간에도 그에게 강하게 남아 있었다. 지난 2006년에 연구자들은 FOP 이면에 나타나는 유전자 돌연변이를 발견했다. ACVR1이라고 불리는 유전자의 돌연변이는 환자에게서 투석막 수용체 (transmembrane receptor)라고 불리는 세포표면 단백질의 과반응 형태를 만들어낸다. 이 수용체의 정상적인 형태는 자연적인 파트너 입자인 리간드 (ligand)에 대해서 뼈가 자라도록 하는 세포에 신호를 보내면서 반응한다. 하지만 이코노미데스는 어떻게 잘못된 유전자가 이렇게 놀랍도록 뼈가 자라게 되는가에 대해서는 알 수 없었다. 지난 2012년에 레제네론사는 이 문제를 해결하기 위해 연구를 시작했다. 한 가지 문제는 이 돌연변이 ACVR1 수용체는 뼈의 성장을 과도하게 하도록 하거나 수용체의 약한 활동은 새로운 뼈가 자라도록 하는 리간드를 필요로 한다는 점이다. 이를 알아내기 위해서 그의 연구팀은 FOP 실험쥐에 리간드와 수용체 상호작용을 막는 약물을 개발했다. 이 실험쥐는 건강하게 남았으며 이 리간드는 뼈가 과도하게 성장하는데 필요한 요소라는 것을 보여준다. 하지만 현재 이코노미데스는 다른 문제를 풀고 있다. 이 특정한 수용체에 대해서 많은 잠재적인 리간드가 존재하며 비록 실험쥐에서 모든 리간드를 막을 수도 있지만 사람에서 심각한 부작용을 일으킬 수도 있는 생체신호경로에 대한 잠재적인 개입없이 가능할 수 없다고 생각한 그에게는 좀 더 세부적인 것이 필요했다. 어떤 리간드가 문제를 일으키는가? 세포에 대한 연구를 통해서 이전에 전혀 고려해본적 없었던 일군의 리간드인 액티빈 (activins)이 FOP와 연관성이 있으며 ACVR1 돌연변이를 일으킨다는 것을 알게 되었다. 액티빈은 전형적으로 정상적인 수용체에 의한 신호를 억제했다. 몇 년째 이 질병을 연구해온 정형외과 전문의이면서 FOP 분야의 개척자이고 FOP 유전자를 발견했던 펜실베니아 대학의 프레데릭 카플란 (Frederick Kaplan)의 연구에서 나온 또 다른 실마리가 존재한다. 카플란의 연구는 FOP가 염증요소를 가지고 있다는 것을 발견했으며 액티빈 리간드의 하나인 액티빈 A (activing A)는 염증을 일으키는데 연관된다. 이러한 연구결과들은 질병전개의 시나리오에 더할 수 있다. 건강한 사람에게서 액티빈 A는 정상적인 ACVR1 수용체를 억제하여 뼈의 성장을 통제할 수 있다. 하지만 FOP에 걸린 사람들에게서 새로운 실험을 통해서 액티빈 A는 돌연변이 수용체에 정반대의 영향을 미쳐 뼈의 성장을 일으킨다. 이번 연구결과는 학술지 <Science Translational Medicine>지에 발표되었다. 이러한 연구결과들이 정확하게 맞추어지는 것은 다른 이유 때문이다: 오랫동안 FOP환자들은 부상을 당한 뒤에 뼈가 자랄 가능성이 높다는 사실이 알려져 왔다. 액티빈 A는 부상을 당했을 때 면역세포에 의해서 이 단백질이 쏟아져 나오듯이 액티빈 A가 형성된다. 이번 새로운 연구의 공동저자이며 보스턴의 브리검 여성병원 (Brigham and Women’s Hospital)의 폴 유 (Paul Yu)는 “우리는 상처가 이 질병의 일부분이라는 것을 알고 있었다. 하지만 어떤 상처가 이러한 변화를 일으키는지 모르고 있었다”고 말했다. 물론 리제네론사의 냉장고에 보관되고 있는 실험쥐를 대상으로 하고 있는 테스트된 액티빈 A를 막는 항체가 인간에게서 작동할지 여부에 대해서 논란의 여지가 있다. 카플란은 조심스럽게 “우리는 인간에 대해서 어떤 중요성을 가지는지 잘 모를 것”이라고 말했다. 그는 FOP환자와 건강한 사람의 세포에서 발견된 것을 확인하는 작업을 하고 있다. 출처: <사이언스> 2015년 9월 1일 sn-fibrodysplasia.jpg http://news.sciencemag.org/health/2015/09/surprising-reason-some-people-s-muscles-suddenly-turn-bone http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?record_no=257834&cont_cd=GT