KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-07-13 T 세포 입양 전달 치료에서 암 치료를 위한 적절한 T 세포들의 조건은 명확하지 않다. 세포 배양을 통해 증가된 종양 침투 림프구들을 이용한 최근 임상 결과들은 분화된 T 작용 세포들이 몇몇 암 환자들에서 지속적인 항종양 반응들을 자극할 수 있고 숙주에서 이러한 지속성과 연관된 항종양 작용을 관찰할 수 있음을 보여주고 있다. 따라서 짧게 생존하는 종양에 특정한 T 작용 세포들이 장기간 생존하는 T 기억 세포들로 전환되는 것을 예상할 수 있는 바이오마커를 동정하는 것은 상당한 관심 분야이다. 세포 배양으로 확장된 종양에 특정한 CD8+ T 작용 클론들의 장기간의 지속성은 입양 T 세포 전달 후 저항성을 보이는 전이성 흑색종 환자들에서 보고되었다. 동종인 단일 클론을 이용하여 미국 국립암 연구원 (National Cancer Institute)의 우다이 카물라 (Udai S. Kammula) 박사 연구팀은 작용세포에서 기억 세포로의 전환에 기여할 수 있는 분자를 정의하기 위해 비교-전사적인 프로파일을 발표했다. 이러한 루트를 통해 연구팀은 IL-7 수용체 (IL-7R)와 c-myc를 발현하는 T 세포 클론들이 환자에게 입양 전달된 후 더 오래 지속된다는 것을 밝혀냈다. 면역이 결핍된 생쥐로 이식될 수 있는 인간 종양에 특정한 T 작용 클론들을 미리 동정하기 위해 IL-7R 단백질, IL7이 유도하는 pSTAT5와 c-myc mRNA 발현을 사용하면 이 두 바이오마커들이 입양전달 T 세포들의 치료 효능성을 예상하는데 유용했다. 전체적으로 이번 발견들은 입양 전달 후, 작용 CD8+ T 세포들의 운명을 예상할 수 있는 내인성 바이오마커로 IL-7R 와 c-myc 발현을 동정해 냈다는데 그 의미가 있다. 암과 바이러스 질병들에 대한 입양전달 면역 치료에서 핵심적인 요점은 장기간의 기억을 갖고 강력한 작용 기능을 매개할 수 있는 항원에 특정한 T 세포를 이용하여 숙주의 면역 시스템을 재구성하는 것이다. 세포 배양을 통해 확장된 자가적인 종양 침투 림프구들을 전달하는 임상적 시도는 분화된 T 세포들이 다양한 고형 종양들을 갖고 있는 환자들에서 종양 반응을 매개할 수 있음을 보여주고 있다. 이러한 임상 시도에 대한 분석은 종양에 대한 효능을 갖고 생체 내에서 존재하는 입양전달된 세포들의 능력과 연관되어 있다. 따라서 치료 결과를 향상시키기 위해서는 항원에 특정한 작용 T 세포들이 환자에게 전달된 후 프로그램화된 세포의 죽음이나 장기간의 생존 능력을 갖고 있는 기억 세포로 분화될 수 있는지를 예상할 수 있는 내인성적인 마커들을 동정할 필요성이 있다. 이러한 문제를 해결하기 위한 임상적 전략은 종양에 특정한 T 세포들의 단일 클론을 입양전달하는 방법을 포함한다. 최근 연구팀은 입양 T 세포 전달 후 저항성을 보이는 전이성 흑색종 환자들에서 MDA (melanocyte differentiation antigen)에 특정한 CD8+ T 작용 세포 클론이 장기간적으로 지속될 수 있음을 보고한 바 있다. 이러한 클론에서 발현되는 유전적으로 독특한 TCR 시퀀스로 인해 연구팀은 폴리클로날 세포들의 주입에 따르는 혼란없이 생체 내에서의 존재와 생존을 정확하게 모니터링할 수 있다. 흥미롭게도 주사된 클론들 모두는 매우 분화되고 용해성 CD8 작용 T 세포이었지만 몇몇 클론들만 환자들에서 장기 기억을 확립했고 면역 레포토어를 재구성할 수 있었다. 본 논문에서 연구팀은 지속할 수 있거나 그렇지 못한 CD8+ T 작용 세포 클론들의 전사적 프로파일들을 비교하여 작용 세포들이 면역 세포로 전환되는 세포적이고 분자적인 요소들을 정의하고 있다. 연구팀은 입양되기 전 세포들의 IL-7R과 암유발 유전자인 c-myc가 환자에 입양 전달된 후 이러한 CD8+ 작용 T 세포 클론들의 지속성 수준과 직접적으로 연관되어 있다고 보고하고 있다. 이러한 임상적인 관찰은 면역학적으로 결핍된 생쥐에 입양전달시켜 CD8+ T 작용 T 세포 클론들을 조사하여 실험적으로 확인되었다. 이러한 발견은 IL-7R과 c-myc 발현이 입양전달된 후 작용 CD8+ T 세포들의 운명을 예상할 수 있는 가치 있는 내인성 마커로 사용될 수 있음을 암시하고 있다. (그림 설명) NSG 생쥐에 전달된 후 21일 후, 입양전달된 CD8+ T 작용 클론들의 IL-7R MFI 발현, IL-7 가 유도하는 pSTAT5 발현 및 c-myc mRNA 발현과 평균 클론의 지속성간의 관계성을 보여주고 있음. CD8 T.jpg http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/06/20/0008-5472.CAN-15-0584.abstract http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp